來源： 藥時空

概述

? ? 近年來，由于國家政策的支持，我國的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在成為發(fā)展最活躍的產(chǎn)業(yè)，醫(yī)藥研發(fā)進(jìn)展可謂日新月異。鑒于藥監(jiān)局的監(jiān)管政策在不斷更新，從事醫(yī)藥研發(fā)的企業(yè)和人員越來越多?？紤]到從事醫(yī)藥研發(fā)的新人的增加，有必要將新藥研發(fā)的基本流程做一個簡單梳理。

? ? 現(xiàn)代藥物的概念除了我們傳統(tǒng)意義上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），還包括多肽、蛋白質(zhì)和抗體，（寡）核苷酸，小分子—抗體復(fù)合物，還有疫苗。下面以傳統(tǒng)的小分子化合物藥為例，就新藥（主要以1.1類創(chuàng)新藥為例）研發(fā)從無到有，到最后上市的基本流程做一個概述。

新藥的發(fā)現(xiàn)（Drug Discovery）

1.?藥物作用靶點（target）以及生物標(biāo)記（biomarker）的選擇與確認(rèn)

? ? 早期人們對藥物作用靶標(biāo)認(rèn)識有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年來，人們知道阿司匹林（aspirin）具有解熱、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英國人John R. Vane?在《Nature》期刊發(fā)文才闡明了Aspirin作用機理為抑制前列腺素合成，并于1982榮獲Nobel生理和醫(yī)學(xué)獎?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究進(jìn)展，以及人類基因圖譜的建立，讓人類對疾病的機理了解更加準(zhǔn)確，為新藥開發(fā)提供了明確的方向、具體的靶標(biāo)。

2.?先導(dǎo)化合物（lead compound）的確定

? ? 一旦選定了藥物作用的靶標(biāo)，藥物化學(xué)家（medicinal chemist）首先要找到一個對該靶標(biāo)有作用的化合物。這個化合物可以來自天然產(chǎn)物（動物、植物、海洋生物）；也可以是根據(jù)靶標(biāo)的空間結(jié)構(gòu)，計算機模擬設(shè)計、合成的化合物；還可以根據(jù)文獻(xiàn)報道或以前其它項目的研究發(fā)現(xiàn)。比如，某一類化合物具有作用于該靶標(biāo)的藥理活性或副反應(yīng)等等。治療勃起障礙的藥物Viagra就是由其副作用開發(fā)而成。目前我們常用的方法是跟蹤國外研發(fā)機構(gòu)對某一靶標(biāo)的藥物開發(fā)，以他們的化合物作為先導(dǎo)，希望設(shè)計出更優(yōu)秀的化合物。

3.?構(gòu)效關(guān)系的研究與活性化合物的篩選

? ? 圍繞先導(dǎo)化合物，設(shè)計并合成大量新化合物，通過對所合成化合物活性數(shù)據(jù)與化合物結(jié)構(gòu)的構(gòu)效關(guān)系分析，進(jìn)一步有效的指導(dǎo)后續(xù)的化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化和修飾，以期得到活性更好的化合物。

4.?候選藥物（candidate）的選定

? ? 通過構(gòu)效關(guān)系研究，幾輪優(yōu)化所有篩選出來的滿足基本生物活性的最優(yōu)化合物，一般就選作為候選藥物，進(jìn)入開發(fā)。此時，從事新藥發(fā)現(xiàn)的藥物化學(xué)家工作暫告結(jié)束。

臨床前研究（Pre-clinic toxicology studies）

? ? 候選藥物確定后，新藥研發(fā)就進(jìn)入開發(fā)階段（development），藥物開發(fā)第一階段的目標(biāo)就是完成臨床前的毒理學(xué)研究，向藥監(jiān)部門提交“實驗用新藥”（investigational new drug, IND?）申請。新藥開發(fā)需要多學(xué)科的協(xié)作，比如合成工藝（process chemistry），毒理學(xué)，藥理學(xué)，藥代動力學(xué)，制劑，等等各學(xué)科的協(xié)作，另外，所有專業(yè)都需要分析化學(xué)的支持。

1.?化學(xué)、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）

? ? 新藥開發(fā)工作的第一步是原料藥合成工藝研發(fā)（Process R & D），這是一個不斷改進(jìn)、完善的過程。第一批提供的原料藥主要用于毒理研究（100—1000g），要求是越快越好，成本不是主要考慮因素。因此，只要藥化路線能夠?qū)崿F(xiàn)毒理批合成，工藝研發(fā)部門就會采用。但隨著項目的推進(jìn)，工藝部門會根據(jù)需要設(shè)計全新合成路線，開發(fā)合理生產(chǎn)工藝來滿足從I—III期臨床用藥與商業(yè)化的需求；同理，制劑部門首先也會以最簡單的形式給藥，完成毒理研究，然后不斷完成處方工藝研究，開發(fā)出商業(yè)化的制劑工藝。

?2.??藥代動力學(xué)（Pharmacokinetics, PK）

? ? 了解藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄（ADME），這些數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)臨床研究以何種形式給藥（口服、吸入、針劑），給藥頻率與劑量。

?3.?安全性藥理（Safety Pharmacology）

? ? 證明該化合物針對特定目標(biāo)疾病具有生物活性，同時評估藥物對療效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是對心血管、呼吸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

?4.?毒理研究（Toxicology）

? ? 毒理研究種類較多，包括急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。為了加速新藥能及早驗證是否有療效，尤其是對一些抗癌藥，有些耗時費錢的毒理實驗（如致癌性、生殖毒性）是可容許在臨床試驗階段再進(jìn)行。

?5.?制劑開發(fā)

? ? 制劑開發(fā)是藥物研發(fā)的一個重要環(huán)節(jié)。早期制劑研究并不需要完整的處方開發(fā)，所有研究圍繞毒理學(xué)研究和一期臨床時方便給藥即可，目的是將候選藥物盡快推向臨床。隨著項目推進(jìn)，給藥方式和處方研究就越來越全面。比如，有的藥胃腸吸收很差，就需要開發(fā)為注射劑。有的藥對在胃酸里面會失去活性，就需要開發(fā)為腸溶制劑。有的化合物溶解性不好，也可以通過制劑來部分解決這個問題。

? ??前面這些內(nèi)容都統(tǒng)稱為臨床前研究，是藥物開發(fā)的第一階段。臨床前各個實驗的步驟可不是嚴(yán)格按照上述這個順序展開，而是一個相互包容、相互協(xié)調(diào)的關(guān)系。比如，原料藥工藝研發(fā)部門，完成毒理批樣品合成后，就必須立即開展合成路線的選擇，開發(fā)新的合成工藝，提供足夠量的原料藥以滿足制劑部門制劑研究用原料藥和9-12個月后開展I期臨床用藥的需求。

? ? ? 因此，項目推進(jìn)是否順利，就看各專業(yè)間的協(xié)調(diào)與配合是否密切了。

臨床研究(Clinical studies)

? ? 當(dāng)一個化合物通過了臨床前試驗后，需要向藥監(jiān)部門（C）FDA提交新藥臨床研究申請（IND），以便可以將該化合物應(yīng)用于人體試驗。新藥臨床研究申請需要提供先前試驗的材料；以及計劃將在什么地方，由誰以及如何進(jìn)行臨床試驗的說明；新化合物的結(jié)構(gòu)；給藥方式；動物試驗中發(fā)現(xiàn)的所有毒性情況；該化合物的制造生產(chǎn)情況。所有臨床方案必須經(jīng)過倫理審評委員會（Institutional Review Board，IRB）的審查和通過，每年還必須向FDA和IRB匯報一次臨床試驗的進(jìn)程和結(jié)果。在美國，如果在提交申請后30天內(nèi)FDA沒有駁回申請，那么該新藥臨床研究申請即被視為有效，可以進(jìn)行人體試驗。在中國則需要獲得CFDA正式批準(zhǔn)，方可進(jìn)入臨床。

Ⅰ期臨床試驗

? ? 在新藥開發(fā)過程中，將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗，稱之為Ⅰ期臨床試驗。這一階段的臨床試驗一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（對腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人，但人數(shù)更少），在嚴(yán)格控制的條件下，給不同劑量（隨著對新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量也逐漸提高，并可以多劑量給藥）的藥物試驗于健康志愿者，住院以進(jìn)行24小時的密切監(jiān)護，仔細(xì)監(jiān)測藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評價藥物在人體內(nèi)的性質(zhì)。同時也要通過這一階段的臨床試驗獲得其吸收、分布、代謝和排泄以及藥效持續(xù)時間的數(shù)據(jù)和資料；以及藥物最高和最低劑量的信息，以便確定將來在病人身上使用的合適劑量?？梢?Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，目的在于觀測人體對新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案和安全劑量提供依據(jù)。?

Ⅱ期臨床試驗

? ? 為了證實藥品的治療作用的，就必須在真正的病人身上進(jìn)行臨床研究，即Ⅱ期臨床試驗。Ⅱ期的臨床試驗通常需要征集100－500名相關(guān)病人進(jìn)行試驗。其主要目的是獲得藥物治療有效性資料。

? ? 將試驗新藥給一定數(shù)量的病人志愿者，評價藥物的藥代動力學(xué)和排泄情況。這是因為藥物在患病狀態(tài)的人體內(nèi)的作用方式與健康志愿者是不同的，對那些影響腸、胃、肝、和腎的藥物尤其如此。Ⅱ期臨床試驗一般通過隨機盲法對照試驗（根據(jù)具體目的也可以采取其他設(shè)計形式），對新藥的有效性和安全性作出初步評價，并為設(shè)計Ⅲ期臨床試驗和確定給藥劑量方案提供依據(jù)。

Ⅲ期臨床試驗

? ? 當(dāng)一個新藥推進(jìn)到三期臨床，原料藥和制劑工藝研究也推進(jìn)到了相應(yīng)的階段。三期臨床用藥以商業(yè)化生產(chǎn)工藝提供臨床用藥。一般來講，商業(yè)化生產(chǎn)的原料藥生產(chǎn)工藝應(yīng)該考慮以下因素：產(chǎn)品質(zhì)量，生產(chǎn)安全性，生產(chǎn)成本，環(huán)境影響，生產(chǎn)的穩(wěn)定性和可持續(xù)性。

? ? Ⅲ期的臨床試驗通常需?1000－5000名臨床和住院病人，在醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下，進(jìn)一步獲得該藥物的有效性資料和鑒定副作用，以及與其他藥物的相互作用關(guān)系。該階段試驗一般將對試驗藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行對照和雙盲法試驗（醫(yī)生和病人都不知道自己吃的是新藥、老藥或安慰劑），在更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴大的多中心臨床試驗。最后，根據(jù)嚴(yán)格統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析，進(jìn)一步評價藥物的有效性和耐受性（或安全性），決定新藥是否優(yōu)于（superior）或不差于（not inferior）市場現(xiàn)有的“老藥”。Ⅲ期臨床試驗是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊申請獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，該階段是臨床研究項目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分，無疑是整個臨床試驗中最重要的一步。三期臨床研究往往持續(xù)好幾年。

? ? 除了對成年病人研究外，還要特別研究藥物對老年病人，有時還要包括兒童的安全性。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因為他們的身體不能有效地清除藥物，使得他們對不良反應(yīng)的耐受性更差，所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)等特點，因此在決定藥物應(yīng)用于兒童人群時，權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)是一個需要特別關(guān)注的問題。在國外，兒童參加的臨床試驗一般放在成人試驗的Ⅲ期臨床后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴(yán)重又沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許Ⅰ期臨床試驗真接從兒童開始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開始藥理評價。我國對此尚無明確規(guī)定。

? ? 上述任何一步反饋得到的結(jié)果不好，都有可能讓一個候選藥物胎死腹中。最悲慘的結(jié)果可能是這個項目就直接被取消了。2007年，Merck有四個三期臨床藥物失敗。

? ? 能夠通過全部3期臨床評價而上市的新藥越來越少，部分原因是開發(fā)出比市場上現(xiàn)有藥物綜合評價更好的新藥越來越難。而一個藥物從源頭研發(fā)到3期臨床是一個耗資巨大的過程。公開數(shù)據(jù)表明，平均下來一個新藥要花費約為十億美金（1 billion US dollars）。正是因為藥物研發(fā)的耗資巨大，大公司花不起那么多錢同時展開多個項目研究，小公司又沒有那么多的財力完成藥物研發(fā)的全部流程?，F(xiàn)在的藥物研發(fā)的一個趨勢是，小公司反而能夠更好的找準(zhǔn)市場上的空缺，開發(fā)出在臨床前研究階段具有良好表現(xiàn)的候選藥物。這時大公司通過并購小公司或者購買專利（或者使用權(quán)），將這個項目買過來繼續(xù)開發(fā)。如果是購買專利的情況，則會根據(jù)這個項目最后能夠進(jìn)展到哪個階段，完成后相應(yīng)得再支付給小公司一筆“獎金”，叫做milestone。

新藥申請（New drug application, NDA）

? ? 完成所有三個階段的臨床試驗并分析所有資料及數(shù)據(jù)，藥物的安全性和有效性得到了證明，新藥持有人則可以向藥監(jiān)部門（C）FDA提交新藥申請。新藥申請需要提供所有收集到的科學(xué)資料。通常一份新藥申請材料可多達(dá)100000?頁，甚至更多！按照法規(guī)，F(xiàn)DA應(yīng)在6個月內(nèi)審評完新藥申請。但是由于大部分申請材料過多，而且有許多不規(guī)范，因此往往不能在這么短的時間內(nèi)完成。中國藥監(jiān)局也在努力改進(jìn)工作，期望縮短審批時間。

批準(zhǔn)上市

? ? 新藥申請一旦獲得藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，該新藥即可正式上市銷售，供醫(yī)生和病人選擇。但是新藥持有人還必須定期向藥監(jiān)部門呈交有關(guān)資料，包括該藥物的副作用情況和質(zhì)量管理記錄。對于有些藥物藥監(jiān)部門還會要求做第四期臨床試驗，以觀測其長期副作用情況。

? ? 如果能夠走到這一步，那么暫時可以說是大功告成了。從最開始的備選化合物走到這一步的藥物寥寥無幾。但是批準(zhǔn)上市了并不代表這個藥物就高枕無憂了。因為還有后面一步。

IV期臨床研究（藥物上市后監(jiān)測）

? ? 藥物在大范圍人群應(yīng)用后，需要對其療效和不良反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行監(jiān)測。藥監(jiān)部門要求根據(jù)這一階段的監(jiān)測結(jié)果來修訂藥物使用說明書。這一階段研究還會涉及到的一些內(nèi)容有，藥物配伍使用的研究，藥物使用禁忌。如果批準(zhǔn)上市的藥物在這一階段被發(fā)現(xiàn)之前研究中沒有發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，比如顯著增加服藥人群心血管疾病發(fā)生率之類的，藥物還會被監(jiān)管部門強制要求加注警告說明，甚至下架。如Merck的抗關(guān)節(jié)炎藥物Vioxx?因增加心血管疾病風(fēng)險于2004?年“主動”撤離市場。?

? ? 總之，新藥研發(fā)是一個高風(fēng)險，高投入，當(dāng)然也是高回報的行業(yè)。研發(fā)周期長，涉及多學(xué)科、多專業(yè)的密切配合與協(xié)調(diào)。如果一個新藥研發(fā)機構(gòu)各專業(yè)職能部門配套合理，各專業(yè)人員能夠做好各自的本職工作，又注重各專業(yè)間的配合和與藥監(jiān)局的及時溝通，新藥研發(fā)管理并不復(fù)雜，只要有一個負(fù)責(zé)任的項目管理員，根據(jù)約定的項目關(guān)鍵時間節(jié)點及時協(xié)調(diào)各個職能部門的工作，項目就可按計劃有序進(jìn)行。

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