? ? ? ?本文將介紹一種數(shù)學(xué)模型，該模型將雙特異性抗體各靶點(diǎn)親和力、抗原代謝率及抗原在全身的分布情況作為重要參考因素，評(píng)估抗體是否需要進(jìn)行親和力優(yōu)化，此外還能評(píng)估在雙特異性抗體中需要親和力優(yōu)化的靶點(diǎn)及優(yōu)化程度等問(wèn)題。 雙特異性抗體親和力優(yōu)化方法 ? ? ? ?本文中作者主要通過(guò)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)及藥物結(jié)合兩個(gè)方面進(jìn)行建模來(lái)嘗試進(jìn)行對(duì)抗體親和力的分析，通過(guò)這種方法可以初步定義最低劑量達(dá)到所需目標(biāo)占有率（TO）的親和力（KD）為最佳親和力。接下來(lái)將進(jìn)行簡(jiǎn)要的介紹： ? ? ? ?藥代動(dòng)力學(xué)模型在其中主要描述藥物濃度在體內(nèi)隨時(shí)間的變化，作者假設(shè)藥物被送入血漿，且可以分布至靶組織中（SOA）及其他外周部位。SOA在這里可以理解為存在抗原及負(fù)責(zé)藥理學(xué)信號(hào)傳遞的空間，而外周部位則認(rèn)為是可有藥物分布但無(wú)藥理作用的空間。 ? ? ? ?藥物結(jié)合是指藥物與其靶標(biāo)的相互作用。雙特異性抗體可與兩個(gè)靶標(biāo)相互作用，在這里假設(shè)兩個(gè)靶標(biāo)分別為游離形態(tài)的（S）（如TNFα、PD-L1）與膜結(jié)合形態(tài)（M）（如EGFR、HER-2）。下圖為該模型的示意圖。 圖1 雙特異性抗體與游離態(tài)抗原及膜抗原的相互作用示意圖 ? ? ? ?目標(biāo)占有率（TO）可以理解為與藥物結(jié)合的抗原占與藥物結(jié)合的抗原及游離抗原總和的比例。作者在生理范圍內(nèi)定了一個(gè)合理的KD值區(qū)間，模擬運(yùn)行并記錄為達(dá)到不同TO所需劑量下的KD值，能夠達(dá)到一定TO的最低劑量所對(duì)應(yīng)的KD值若在這個(gè)合理區(qū)間內(nèi)則認(rèn)為KD值比較合適，若超出范圍則需要進(jìn)一步優(yōu)化。 ? ? ? ?在該模型中，抗原代謝速率、抗原在SOA及血漿中的濃度以及游離態(tài)抗原在SOA與血漿間周轉(zhuǎn)率（sTPR）是重要的參考數(shù)值，在不同的sTPR下，已知固定濃度的抗體能夠達(dá)到上述合理KD區(qū)間所需劑量的差異性可以作為判斷是否需要進(jìn)行親和力優(yōu)化的判斷標(biāo)準(zhǔn)，在達(dá)不到這一標(biāo)準(zhǔn)的情況下，可以根據(jù)分別對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)在不同sTPR環(huán)境下的OT來(lái)進(jìn)行盡一步的分析優(yōu)化。下圖為該模型對(duì)雙特異性抗體親和力優(yōu)化的過(guò)程總結(jié)。 圖2 雙特異性抗體的親和力優(yōu)化流程總結(jié) ? ? ? ?從圖中可以看到，步驟一中可以確定是否進(jìn)行親和力優(yōu)化及確定對(duì)哪條臂進(jìn)行優(yōu)化；第二步中通過(guò)在不同水平的sTPR進(jìn)行模擬，以確定兩條臂要實(shí)現(xiàn)TO所對(duì)應(yīng)的閾值來(lái)判斷哪一條臂的親和力需要首先被優(yōu)化。通常在這一步中有這樣的規(guī)律：對(duì)于拮抗劑來(lái)說(shuō)，分別對(duì)兩條臂進(jìn)行sTRP模擬，得到兩條臂達(dá)到特定TO時(shí)所需的sTPR，sTPR較大的“限制”臂需要進(jìn)行優(yōu)化。對(duì)于激動(dòng)劑來(lái)說(shuō)，通常優(yōu)化M臂（膜結(jié)合靶點(diǎn)），因?yàn)橐话阒挥蠱臂才會(huì)導(dǎo)致過(guò)度刺激。 ? ? ? ?作者為進(jìn)一步解釋這個(gè)模型的使用列舉了幾個(gè)案例，每個(gè)案例的條件及對(duì)應(yīng)的結(jié)果均在下列表格中給出。 表1 用于模型展示的案例 案例1? 無(wú)需進(jìn)行親和力優(yōu)化。無(wú)論組織與血漿中游離態(tài)抗原S如何變化，KD極值（兩個(gè)靶點(diǎn)的KD值在0.01nM至500nM之間變化）預(yù)測(cè)劑量之間的差異均相同，且低于決策閾值（圖中綠色區(qū)域），因此不需要額外的實(shí)驗(yàn)來(lái)計(jì)算其余部位中游離態(tài)抗原的濃度，因?yàn)轭A(yù)計(jì)的最佳KD沒(méi)有差異。 圖3 案例1結(jié)果 案例2? 需始終優(yōu)化膜結(jié)合抗原臂（M臂）。在此案例條件中，顯示要實(shí)現(xiàn)最低30%的目標(biāo)占有率兩條臂所需的劑量之間的存在差異，KD極值為負(fù)值且遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于決策閾值（紅色區(qū)域）。接下來(lái)需要評(píng)估哪條臂是最后達(dá)到30%TO所需要優(yōu)化的，結(jié)果顯示隨著sTPR的增加，M臂的TO值仍無(wú)變化，說(shuō)明需要優(yōu)化膜結(jié)合抗原臂。 圖4 案例2結(jié)果 案例3? 不同條件下需采取不同優(yōu)化策略。同以上兩個(gè)案例一樣，首先需要計(jì)算兩個(gè)臂的KD極值差異，可以看到在特定的生理?xiàng)l件下如sTPR＞0.3時(shí)，其中一條臂需要進(jìn)行優(yōu)化。進(jìn)一步分別對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行分析，當(dāng)sTPR＜0.4時(shí)，需要對(duì)游離態(tài)抗原結(jié)合臂進(jìn)行親和力優(yōu)化，當(dāng)sTPR＞0.4時(shí)，則需對(duì)膜結(jié)合抗原結(jié)合臂進(jìn)行親和力優(yōu)化。 圖5 案例3結(jié)果 ? ? ? ?通過(guò)以上案例，我們可大致了解數(shù)學(xué)模型在藥物早期開(kāi)發(fā)的應(yīng)用，這不僅能開(kāi)拓藥物優(yōu)化思路，還可達(dá)到合理分配藥物研發(fā)資源，加速藥物開(kāi)發(fā)的目的。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
參考文獻(xiàn)： [1] Kareva I ,? Zutshi A ,? Gupta P , et al. Bispecific antibodies: A guide to model informed drug discovery and development.? 2021. |
