? ? ? ?絕大多數(shù)與腫瘤相關(guān)的死亡都是由于惡性腫瘤引起的，更具體的講，其中90%的死亡是由于惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移灶所導(dǎo)致。腫瘤細(xì)胞主要通過人體循環(huán)系統(tǒng)向遠(yuǎn)端擴(kuò)散，在轉(zhuǎn)移中腫瘤細(xì)胞需要排除萬難才能得以生存。這個(gè)過程主要發(fā)生在“早期轉(zhuǎn)移生態(tài)位”中，即腫瘤細(xì)胞進(jìn)入微脈管系統(tǒng)最初的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)。在此期間腫瘤細(xì)胞需要抵御免疫系統(tǒng)的攻擊、抑制因喪失細(xì)胞外基質(zhì)粘附力而導(dǎo)致的凋亡以及對(duì)抗血液動(dòng)力學(xué)的機(jī)械應(yīng)力，這些過程對(duì)于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散至關(guān)重要。深入了解研究腫瘤細(xì)胞血管轉(zhuǎn)移過程中涉及的機(jī)制，對(duì)制定預(yù)防和治療癌癥細(xì)胞擴(kuò)散的應(yīng)對(duì)策略具有重大意義。
腫瘤細(xì)胞的生存之法
? ? ? ?一、“抵御”免疫系統(tǒng)的攻擊 ? ? ? ?在實(shí)體瘤中，腫瘤細(xì)胞尚處在一個(gè)可抑制機(jī)體腫瘤免疫的免疫抑制微環(huán)境中。但當(dāng)腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)灶進(jìn)入血管循環(huán)，就會(huì)重新暴露于具有大量主動(dòng)免疫監(jiān)視功能的免疫細(xì)胞環(huán)境中。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）作為先天免疫系統(tǒng)中的一部分，在腫瘤免疫監(jiān)測(cè)和抗腫瘤活性中起著核心作用。 ? ? ? ?在血管循環(huán)過程中腫瘤細(xì)胞采用多種方法抑制NK細(xì)胞的抗腫瘤活性（圖1和表1）：部分腫瘤細(xì)胞通過金屬蛋白酶介導(dǎo)裂解脫落NKG2D的配體（MICA、MICB），使得腫瘤細(xì)胞表面與NK細(xì)胞結(jié)合的配體數(shù)減少；腫瘤細(xì)胞還可分泌TGFβ、前列腺素E2、腺苷等免疫調(diào)節(jié)因子來抑制NK細(xì)胞活性；此外腫瘤細(xì)胞還能通過包被活化的血小板來逃避NK細(xì)胞的捕獲，在這里，血小板不僅可以包裹腫瘤細(xì)胞從物理上屏蔽NK細(xì)胞，還能通過下調(diào)NK細(xì)胞上的NKG2D、釋放TGFβ、暴露NK細(xì)胞抑制性配體（如：糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF相關(guān)配體）來抑制NK細(xì)胞活性。除此之外血小板還可將正常的MHCⅠ類分子轉(zhuǎn)移至腫瘤細(xì)胞表面，使腫瘤細(xì)胞得以逃避T細(xì)胞的捕獲。 圖1.血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞的存活機(jī)制 表1.促進(jìn)血管內(nèi)腫瘤細(xì)胞存活的分子機(jī)制
? ? ? ?二、抑制失巢凋亡 ? ? ? ?當(dāng)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)或其他細(xì)胞失去接觸時(shí)則會(huì)觸發(fā)細(xì)胞程序性死亡，即為細(xì)胞的失巢凋亡。失巢凋亡的意義就在于防止細(xì)胞異位移植。然而腫瘤細(xì)胞在脫離原發(fā)灶，進(jìn)入血管循環(huán)進(jìn)行轉(zhuǎn)移侵襲時(shí)，其具有抗細(xì)胞失巢凋亡的能力。 ? ? ? ?腫瘤細(xì)胞在失去依賴性的接觸時(shí)，利用多種途徑抑制失巢凋亡（圖1和表1）：形成微團(tuán)聚體能夠顯著降低腫瘤細(xì)胞失巢凋亡；卵巢癌細(xì)胞通過上調(diào)整合素β1的表達(dá)來激活鋅指轉(zhuǎn)錄因子ZNF304，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的抗失巢凋亡抗性；整合素經(jīng)由腫瘤細(xì)胞核內(nèi)體脫落，可募集FAK并誘導(dǎo)激活下游信號(hào)通路以到達(dá)抗失巢凋亡的作用；此外，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)酪氨酸激酶受體（如：胰島素樣生長因子1、ERBB2或原肌球蛋白受體激酶B），激活P13K\Akt信號(hào)通路和Ras-Raf-Mek-Erk通路以抵抗失巢凋亡，從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲的目的；腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)循環(huán)時(shí)還可誘導(dǎo)激活轉(zhuǎn)錄因子4（ATF4）進(jìn)而激發(fā)啟動(dòng)細(xì)胞的保護(hù)自噬程序、促進(jìn)細(xì)胞保護(hù)性抗氧化酶血紅素加氧酶1（HO-1）的表達(dá)，最終達(dá)到對(duì)細(xì)胞失巢凋亡的抵抗。 ? ? ? ?三、對(duì)抗機(jī)械應(yīng)力 ? ? ? ?腫瘤細(xì)胞在血管循環(huán)中會(huì)受到來自流動(dòng)的血液直接施加的流體剪切力和目的器官微脈管的機(jī)械變形的機(jī)械力。而這些機(jī)械應(yīng)力是導(dǎo)致大部分進(jìn)入血管循環(huán)的腫瘤細(xì)胞死亡的原因。 ? ? ? ?有多種機(jī)制可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受機(jī)械應(yīng)力的侵?jǐn)_（圖1和表1）：腫瘤細(xì)胞在進(jìn)入血管中能誘導(dǎo)血小板和凝血因子的活化，迅速形成腫瘤細(xì)胞-血小板微聚集體，從而對(duì)循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞形成物理屏蔽保護(hù)；也有研究表明，腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生因機(jī)械引力所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡自治機(jī)制。如人乳腺癌細(xì)胞受機(jī)械應(yīng)力刺激時(shí)會(huì)過表達(dá)無活性的跨膜通道蛋白pannexin-1，當(dāng)其與野生型pannexin-1共表達(dá)時(shí)，可增強(qiáng)通道釋放ATP。ATP能夠激活P2Y受體，并以自泌體的方式誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞因受機(jī)械應(yīng)力而導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。 ? ? ? ?腫瘤細(xì)胞在脫離原發(fā)灶，進(jìn)入血管循環(huán)的過程中，需要利用不同的方法增強(qiáng)它的存活能力，以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移與侵襲。Hong Senlian團(tuán)隊(duì)用CD22和選擇素的聚糖配體對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行修飾，促進(jìn)了NK細(xì)胞對(duì)B淋巴瘤細(xì)胞的靶向殺傷及改善腫瘤細(xì)胞的遷移[2]；此外有團(tuán)隊(duì)通過減少原位乳腺腫瘤中AKT和ERK1、ERK2的磷酸化，抑制小鼠體內(nèi)荷瘤生長及轉(zhuǎn)移灶的形成[3]；前文可知血小板可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，Lucotti等研究發(fā)現(xiàn)，長期服用阿司匹林可通過抑制血小板衍生的COX-1和血栓烷A2來阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移?？偟膩碚f，通過了解在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中起到積極作用的分子機(jī)制，制定相對(duì)應(yīng)的治療方案抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，可解決腫瘤患者面臨的窘境。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
參考文獻(xiàn)：? [1] Strilic B , Offermanns S . Intravascular Survival and Extravasation of Tumor Cells.[J]. Cancer Cell, 2017, 32(3):282-293. [2] Hong Senlian,Yu Chenhua,Wang Peng et al. Glycoengineering of NK Cells with Glycan Ligands of CD22 and Selectins for B-Cell Lymphoma Therapy.[J] .Angew Chem Int Ed Engl, 2020, undefined [3] Romero-Trejo Daniel,Mejía-Rodríguez Rosalinda,Sierra-Mondragón Edith et al. The systemic administration of neural stem cells expressing an inducible and soluble form of growth arrest specific 1 inhibits mammary gland tumor growth and the formation of metastases.[J] .Cytotherapy, 2020, undefined: undefined. [4] Lucotti Serena,Cerutti Camilla,Soyer Magali et al. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches by inhibiting platelet-derived COX-1/thromboxane A2.[J] .J Clin Invest, 2019, 129: 1845-1862. |
