? ? ? ?2023年3月8日，浙江時(shí)邁藥業(yè)有限公司EGFR×CD3雙抗SMET12聯(lián)合特瑞普利單抗獲NMPA批準(zhǔn)臨床，用于治療EGFR陽性晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤，此為時(shí)邁藥業(yè)獲得的第7個(gè)臨床批件，研發(fā)進(jìn)度全球領(lǐng)跑。 
? ? ? ?SMET12是時(shí)邁藥業(yè)基于自主開發(fā)的抗體篩選文庫和完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的雙抗平臺(tái)，構(gòu)建的腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)+免疫細(xì)胞靶點(diǎn)組合的全人源雙抗藥物，為全球首款可直接靜脈滴注的EGFR×CD3雙抗，于2021年底前分別獲批中美兩地臨床研究。 ? ? ? ?SMET12具有EGFR×CD3雙抗分子獨(dú)特的作用機(jī)制，能夠通過共結(jié)合EGFR陽性腫瘤細(xì)胞和CD3陽性T細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和增殖，釋放干擾素γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、Granzyme B等細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，SMET12可以克服傳統(tǒng)化療藥、EGFR小分子抑制劑、EGFR單抗、ADC等靶向藥物的耐藥問題。并且對(duì)EGFR通路耐藥突變或旁路激活導(dǎo)致耐藥的患者仍然有效，臨床上解決耐藥后無藥可用、疾病進(jìn)展快的問題，并且該雙抗為調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞殺傷的免疫調(diào)節(jié)類藥物，一旦起效，臨床上有望徹底治愈腫瘤患者。 
△ SMET12單藥作用機(jī)制 ? ? ? ?目前時(shí)邁藥業(yè)SMET12單藥項(xiàng)目已完成全部劑量爬坡、進(jìn)入臨床II期，耐受性良好，安全可控。初步療效顯示，入組受試者完成DLT觀察后均接受持續(xù)的研究藥物給藥，定期隨訪完成腫瘤評(píng)估，最長在組治療時(shí)間已超250天，多例患者出現(xiàn)持續(xù)的腫瘤縮小和疾病控制，展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。 ? ? ? ?截至目前，全球已有數(shù)十款在研靶向CD3的雙特異性抗體，其中十余款CD3雙抗都進(jìn)行了與PD-1抗體的聯(lián)合用藥研究，如Cibisatamab、Orlotamab、MGD007、Tebetafusp、Blinatumomab等，目前處于臨床早期研究階段，均尚未獲批與PD-1抗體聯(lián)用的腫瘤適應(yīng)癥。目前國內(nèi)尚無在研的CD3雙抗藥物與PD-(L)1抗體進(jìn)行聯(lián)用臨床研究的報(bào)道，多處于臨床研發(fā)早期或臨床前研究階段。 ? ? ? ?SMET12聯(lián)用PD-1特瑞普利單抗針對(duì)肺癌、胃癌、卵巢癌、食管癌等適應(yīng)癥體外藥效學(xué)模型研究顯示，可以在大幅度降低劑量的條件下產(chǎn)生顯著抗腫瘤作用，對(duì)比兩者單獨(dú)使用具有更強(qiáng)大的藥效功能。小鼠體內(nèi)移植瘤模型上同樣證實(shí)SMET12聯(lián)用特瑞普利單抗相比于單獨(dú)使用具有更強(qiáng)的抗腫瘤功能。這些藥效學(xué)研究顯示SMET12聯(lián)用特瑞普利單抗可以有效解除T細(xì)胞激活后表達(dá)PD-1等抑制性受體而產(chǎn)生的免疫抑制環(huán)境，進(jìn)一步發(fā)揮SMET12的抗腫瘤功能，達(dá)到協(xié)同增效的作用，對(duì)實(shí)體瘤的治療具有潛在良好的治療前景，優(yōu)勢明顯。 
△ SMET12聯(lián)用PD-1特瑞普利單抗作用機(jī)制
總結(jié) ? ? ? ?基于SMET12與PD-1特瑞普利單抗聯(lián)用增效的體內(nèi)外藥效結(jié)果以及SMET12單藥臨床有效性及安全性數(shù)據(jù)，SMET12聯(lián)合PD-1特瑞普利單抗將是頗具新穎性的候選治療方法。目前仍然存在大量未滿足的臨床治療需求，此聯(lián)合用藥的開發(fā)成功可能為實(shí)體瘤的治療提供一種有效的治療選擇。為評(píng)價(jià)SMET12聯(lián)合特瑞普利單抗在人體內(nèi)的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征以及初步治療的療效，擬在EGFR陽性實(shí)體瘤患者中，開展SMET12聯(lián)合特瑞普利單抗劑量遞增和擴(kuò)增試驗(yàn)，為后期臨床開發(fā)提供依據(jù)。 ? ? ? ?療效是檢驗(yàn)創(chuàng)新藥的試金石，時(shí)邁藥業(yè)堅(jiān)持以滿足臨床需求為導(dǎo)向，本次SMET12聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)研究的成功獲批，是又一里程碑事件，反向驗(yàn)證時(shí)邁藥業(yè)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的雙抗平臺(tái)價(jià)值。 |
