? ? ? ?2021年9月30日，時(shí)邁藥業(yè)LAG-3抗體DNV3的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA默示許可，用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥。這是時(shí)邁藥業(yè)的第3個(gè)臨床批件。 ? ? ? ?根據(jù)官網(wǎng)信息，DNV3為時(shí)邁藥業(yè)基于自主研發(fā)的超大容量IgM抗體文庫開發(fā)的首個(gè)用于自身免疫性疾病治療的單抗，下圖為時(shí)邁藥業(yè)的研發(fā)管線。 ? ? ? ?LAG-3為免疫檢驗(yàn)點(diǎn)家族的一員，在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）上均有表達(dá)。 ? ? ? ?免疫檢驗(yàn)點(diǎn)除在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮重要作用外，在很多自身疾病中也有廣泛作用。以多發(fā)性硬化癥為例，很多免疫檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白的表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，包括PD-1、PD-L1、CTLA_4、LAG-3、TIM-3等。 ? ? ? ?小鼠模型內(nèi)，敲除LAG-3或者阻斷LAG-3，會(huì)導(dǎo)致多發(fā)性硬化的發(fā)生或者疾病加重。 ? ? ? ?時(shí)邁藥業(yè)的LAG-3單抗DNV3，通過與活化的T細(xì)胞表面LAG-3結(jié)合，直接激動(dòng)LAG-3靶點(diǎn)，從而啟動(dòng)LAG-3信號(hào)傳導(dǎo)，抑制T細(xì)胞活性，消除炎癥反應(yīng)，達(dá)到炎癥正常化及維持免疫穩(wěn)態(tài)作用。 ? ? ? ?臨床前研究表明，DNV3可顯著抑制過度活化的T細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，在小鼠多發(fā)性硬化癥模型上可顯著降低該疾病的臨床癥狀評(píng)分及疾病發(fā)生率，對(duì)該疾病具有潛在治療作用。 ? ? ? ?總結(jié) ? ? ? ?目前全球范圍內(nèi)，LAG-3靶向藥物治療自身免疫的探索非常有限。葛蘭素史克的IMP781處于一期臨床階段，適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎和銀屑病。Immutep的LAG-3激動(dòng)劑單抗IMP761處于向FDA遞交IND申報(bào)階段。時(shí)邁藥業(yè)的DNV3為全球首款基于抑制T細(xì)胞活性獲批臨床用于自身免疫性疾病治療的LAG-3單抗，且其作用機(jī)制獨(dú)特，機(jī)體過度活化的免疫細(xì)胞可以通過LAG3恢復(fù)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，在自身免疫疾病治療領(lǐng)域?qū)⑹侨碌奶剿鳌?/span> ? ? ? ?基于疾病機(jī)制的理解和藥物獨(dú)特設(shè)計(jì)，創(chuàng)新臨床探索也成為藥企競(jìng)爭(zhēng)的核心。諾誠(chéng)健華BTK抑制劑奧布替尼通過血腦屏障透過性的設(shè)計(jì)和多發(fā)性硬化癥的探索，與Biogen達(dá)成9.4億美元License out交易（賽諾菲等最早進(jìn)行BTK抑制劑治療多發(fā)性硬化的臨床研究）。時(shí)邁藥業(yè)則在全球首次進(jìn)行LAG-3抗體治療多發(fā)性硬化癥的臨床探索，期待其后續(xù)臨床進(jìn)展。 |
