? ? ? ?2021年8月20日，時(shí)邁藥業(yè)SMET12的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得NMPA批準(zhǔn)，用于治療EGFR高表達(dá)的晚期實(shí)體瘤。 
? ? ? ?SMET12為時(shí)邁藥業(yè)首款雙抗，全球領(lǐng)先。根據(jù)官網(wǎng)信息，SMET12為T(mén)細(xì)胞募集雙抗，結(jié)合適應(yīng)癥信息，可以判斷SMET12為EGFR/CD3雙抗。 
? ? ? ?時(shí)邁藥業(yè)建立了HBiBody和proBibody兩種雙抗技術(shù)平臺(tái)，其中proBibody為基于前抗體的雙抗技術(shù)。 
? ? ? ?時(shí)邁藥業(yè)基于單體Fc的雙抗技術(shù)，通過(guò)在Fc引入氨基酸突變，有效避免同源二聚體的形成，兩條異源重鏈通過(guò)二硫鍵連接。 
? ? ? ?時(shí)邁藥業(yè)proBibody的構(gòu)建方式更具特色，F(xiàn)c兩條鏈分別連接CH1和CL，然后串聯(lián)Fab，兩個(gè)VH或者VL之間具有腫瘤微環(huán)境特異性蛋白酶的酶切位點(diǎn)，只有被切割后，才能暴露結(jié)合位置，結(jié)合到靶抗原。 ? ? ? ?EGFR在細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，靶向EGFR的藥物在過(guò)去三十年里誕生出多個(gè)明星藥物。伊馬替尼引領(lǐng)了激酶抑制劑的開(kāi)發(fā)，大分子中EGFR抗體療效有限，往往需要和化療聯(lián)用。2021年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強(qiáng)生EGFR/cMET雙抗Amivantamab上市，EGFR雙抗的成功預(yù)示著大分子在EGFR靶點(diǎn)仍大有可為。 ? ? ? SMET12為T(mén) cell engager，機(jī)制上是招募T細(xì)胞靶向殺傷EGFR高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，克服EGFR突變或旁路激活產(chǎn)生的耐藥性，也就是對(duì)EGFR野生型和突變型腫瘤患者以及EGFR復(fù)發(fā)耐藥患者均有強(qiáng)大的臨床抗瘤效應(yīng)。臨床前研究顯示，SMET12治療的體內(nèi)抑瘤率達(dá)90%以上，且耐受性良好，細(xì)胞因子風(fēng)暴風(fēng)險(xiǎn)低。此外，基于時(shí)邁獨(dú)特設(shè)計(jì)的雙抗平臺(tái)開(kāi)發(fā)的SMET12，其CMC工藝開(kāi)發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯，通過(guò)單質(zhì)粒轉(zhuǎn)染、常規(guī)protein A純化，即可得到100%異源二聚體產(chǎn)物，且產(chǎn)量不低于單抗。 ? ? ? ?總結(jié) ? ? ? ?時(shí)邁藥業(yè)成立于2017年，建立了完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的超大容量IgM人源抗體文庫(kù)、雙特異性抗體平臺(tái)HBiBody/proBiBody，已成功開(kāi)發(fā)出了20多款具有功能差異性且處于不同研發(fā)階段的單/雙抗藥物。 ? ? ? ?由于EGFR/CD3雙抗分子獨(dú)特的作用機(jī)制，依靠腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，雙抗藥物結(jié)合腫瘤細(xì)胞后可招募并激活T細(xì)胞進(jìn)行靶向攻擊腫瘤細(xì)胞。因此，該雙抗可以克服傳統(tǒng)化療藥、EGFR小分子抑制劑、EGFR單抗、ADC等靶向藥物的耐藥問(wèn)題。并且對(duì)EGFR通路耐藥突變或旁路激活導(dǎo)致耐藥的患者仍然有效，臨床上解決耐藥后無(wú)藥可用、疾病進(jìn)展快的問(wèn)題，并且該雙抗為調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤細(xì)胞殺傷的免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物，一旦起效，臨床上有望徹底治愈腫瘤患者。作為全球首款EGFR/CD3雙抗，SMET12將會(huì)惠及大量EGFR陽(yáng)性中晚期惡性實(shí)體瘤患者，有望成為CD3雙抗從血液瘤到實(shí)體瘤治療的重大突破。 |
