? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 來源：醫(yī)世象 ? ? ? ?

由美國希望之城國家醫(yī)療中心的科學家開展的一項最新研究，驚訝的發(fā)現(xiàn)，免疫治療中通常被忽略的自然殺傷細胞（NK細胞），居然在檢查點抑制劑治療中起到了至關(guān)重要的作用！

這項研究最新發(fā)表在《Cancer Discovery》上，研究再次刷新了我們對免疫檢查點抑制劑治療的認知！一些癌癥患者體內(nèi)的NK細胞，居然同樣也能夠表達PD-L1蛋白，而免疫檢查點抑制劑能夠促進這類NK細胞殺滅腫瘤。

研究解決了一個臨床上出現(xiàn)已久的謎團，那就是在一些病例中，雖然患者的腫瘤細胞并不表達PD-L1蛋白，但是癌細胞對免疫檢查點抑制劑的治療仍舊十分敏感。最新結(jié)果證明，這些癌癥患者，很可能是體內(nèi)的NK細胞被激活了！?

我們知道，免疫檢查點抑制劑為癌癥的治療帶來了前所未有的突破，其通過喚醒人體自身的免疫系統(tǒng)，對癌細胞進行攻擊，從而發(fā)揮作用。目前已被用于黑色素瘤、腎癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤等多種類型癌癥的治療。

應用免疫檢查點抑制劑阻斷免疫抑制通路，進而解除機體的免疫耐受狀態(tài)是近幾年腫瘤免疫治療的熱點，也是國內(nèi)外眾多企業(yè)競相角逐的市場。目前，兩個研究較成熟的免疫檢查點是CTLA-4和PD-1。 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ??

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免疫檢查點抑制劑作用原理?

許多年以來，科學家們一直都認為免疫檢查點抑制劑是通過靶向針對T細胞表面的PD-1蛋白，或者是腫瘤細胞表面的PD-L1蛋白，從而發(fā)揮作用。?

然而，去年9月10日發(fā)表在國際頂級醫(yī)學期刊《Journal of Clinical Investigation》的研究首次揭示，這些免疫檢查點抑制劑同樣也對NK細胞產(chǎn)生了作用！

當前這項研究的結(jié)果再次證實，NK細胞對于免疫治療的效果的確起到了十分重要的影響！不過，通過深入的剖析，研究人員指出，這主要是由于NK細胞中PD-L1陽性的NK細胞。?

研究人員在對人以及小鼠體內(nèi)的NK細胞（腫瘤細胞為PD-L1陰性）進行分析后發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性的NK細胞，在遇到對其易感的腫瘤細胞后，能夠成功被激活，并且分泌出更多的細胞因子和溶細胞顆粒，這最終增強了免疫療法的抗癌效果。?

而這些PD-L1陽性的NK細胞，在實驗室中可以通過與腫瘤細胞或細胞因子一起培養(yǎng)獲得。

兩種不同類型NK細胞

體外研究證實，PD-L1陽性的NK細胞與PD-L1陰性，或者是未接觸腫瘤細胞或細胞因子的NK細胞相比，具有更強的殺滅腫瘤細胞的能力。這些發(fā)現(xiàn)在動物模型的體內(nèi)研究中同樣得到了驗證。 ??

不僅如此，研究人員發(fā)現(xiàn)，參與調(diào)查的急性髓系白血病患者中絕大多數(shù)患者的NK細胞都存在中等至高水平的PD-L1表達。治療后完全緩解的患者，與診斷時相比，他們在緩解過程中體內(nèi)也具有更高比例的PD-L1陽性NK細胞。?

與此相對的是，并未出現(xiàn)完全緩解的患者，診斷時和治療期間，體內(nèi)PD-L1陽性NK細胞的比例未出現(xiàn)明顯變化。也就是說，PD-L1陽性NK細胞的水平與癌癥患者的預后存在著明顯的相關(guān)！

細胞因子聯(lián)合免疫檢查點抑制劑

進一步研究證實，在免疫檢查點抑制劑的作用下，PD-L1陽性的NK細胞將會更加“勇猛”，不僅能夠直接殺死腫瘤細胞，還能分泌細胞因子，控制腫瘤的生長。而在PD-L1抗體的基礎(chǔ)上聯(lián)合NK細胞活化因子，還能再一次顯著提高治療效果。?

這項發(fā)現(xiàn)，為癌癥患者的免疫治療提供了一個全新的選擇。NK細胞是除T細胞和B細胞之外的第三類淋巴細胞，不僅是免疫系統(tǒng)的第一道防線，而且在人體的固有免疫以及過繼免疫治療中發(fā)揮著重要作用。?

與T細胞識別癌細胞上單個異常分子并發(fā)起集中攻擊不同，NK細胞在對抗癌癥的第一道防線中一直扮演著多面手的角色：不僅是重要的外向性自然防御細胞，還是體內(nèi)多種免疫細胞的調(diào)節(jié)細胞。

這項研究再次突出，NK細胞在腫瘤的免疫治療中，將大有可為。

參考資料

The mechanism of anti-PD-L1 antibody efficacy against PD-L1 negative tumors identifies NK cells expressing PD-L1 as a cytolytic effector

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1259

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