▉ TCR如何通過陽選，陰選，活化？

《Crossreactive?ab?T Cell ReceptorsAre the Predominant Targetsof Thymocyte Negative Selection》

前兩期推送中我們?yōu)榇蠹医榻B了T細(xì)胞在胸腺實(shí)現(xiàn)成熟經(jīng)歷的兩場考核：陽性選擇和陰性選擇。陽性選擇階段T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了MHC限制，TCR必須識別MHC-自身抗原肽。而在陰性選擇階段，為了實(shí)現(xiàn)自身耐受，TCR必須不能識別MHC-自身抗原肽。

這兩個命題明顯相悖，真的能有T細(xì)胞通過考核嗎？當(dāng)然，不然我們的免疫保護(hù)如何提供？T細(xì)胞是怎么做到的呢？

《Signaling Life and Death in the Thymus:Timing Is Everything》

其實(shí)，真實(shí)情況是，除了MHC限制和耐受誘導(dǎo)外，TCR還要承擔(dān)（入侵者）多肽-MHC分子接觸后的信號激活功能。這使情況變得更加復(fù)雜。

MHC限制和耐受誘導(dǎo)過程與T細(xì)胞激活過程類似，需要細(xì)胞-細(xì)胞粘附，TCR簇集以及共刺激。同樣的過程，同樣的結(jié)構(gòu)，為何會產(chǎn)生3種不同的結(jié)果（陽選、陰選、活化）？其實(shí)，截止目前，該問題仍未收獲確切答案。也許，能夠解決該問題你就能收獲諾貝爾獎。但免疫學(xué)家鐘情于“親和模型”或稱為“金發(fā)姑娘”假說。該假說認(rèn)為：為了在胸腺陽選、陰選中存活，TCR必須表現(xiàn)為“剛剛好”。陽選階段TCRs與cTEC MHC-自身多肽弱結(jié)合，以確保TCR關(guān)注于提呈抗原。陰選階段TCRs與mTEC（或TDC）MHC-自身多肽結(jié)合不能太強(qiáng)，否則會發(fā)生凋亡。T細(xì)胞離開胸腺后，TCRs與專職APC MHC-多肽必須強(qiáng)結(jié)合才能激活免疫反應(yīng)。

圖示陽選和陰選中的“剛剛好”

這3種情況下，TCR是相同的。那么其與MHC-多肽相互作用是如何做到區(qū)別對待的呢？這似乎取決于信號傳送方。這3種情況下，信號傳送方分別為cTEC、TDC或mTEC、APC。這些細(xì)胞其實(shí)有很大區(qū)別。

cTEC負(fù)責(zé)切割蛋白質(zhì)使其成為MHC I的蛋白酶與TDC或mTEC中的蛋白酶不同。這可能會影響MHC I提呈抗原肽的類型。對于MHC II，情況也如此。這些細(xì)胞上細(xì)胞粘附分子表達(dá)也可能不同，加上MHC-多肽數(shù)量和類型的不同，足以影響TCR產(chǎn)生的信號強(qiáng)度。另外，信號傳送方也可能表達(dá)不同的共刺激分子，會改變TCR-MHC-多肽結(jié)構(gòu)產(chǎn)生信號的意義。不僅信號傳送方存在不同，T細(xì)胞也可能在不同情況下狀態(tài)不同?？己藭r，T細(xì)胞表面TCR數(shù)量增加，但隨著T細(xì)胞成熟，其數(shù)量會發(fā)生變化。TCR密度和信號傳送的不同或許可以為3種情況3種結(jié)果提供解釋。

盡管目前對MHC限制和自身耐受已經(jīng)有了一些了解，但免疫學(xué)家仍不能將其整合以形成全貌，對此我們還需開展更多的工作。

▉?T細(xì)胞對自身抗原的耐受機(jī)制

鑒于以上T細(xì)胞篩選的模式，我們可以感受到機(jī)體“陰陽結(jié)合，剛?cè)岵?jì)”的戰(zhàn)略特點(diǎn)。下面我們將花一些篇幅進(jìn)一步介紹T細(xì)胞對于自身抗原的耐受機(jī)制。

大部分含有可識別自身抗原TCR的T細(xì)胞已經(jīng)在胸腺清除。但僅僅如此還是不夠的。因?yàn)?，T細(xì)胞未經(jīng)過所有可能存在的自身抗原的檢測，而這個工作量是相當(dāng)巨大的。胸腺只是清除了與大量存在的自身抗原具有高親和力的T細(xì)胞，即便是這樣，該過程也持續(xù)近2周時間。對于那些與自身抗原具有低親和力，或可識別胸腺稀有抗原的T細(xì)胞，首先它們是不能通過陰選考核的，但胸腺似乎也采用了一種漠視態(tài)度，這些T細(xì)胞從“考場的縫隙中溜走了”。不過，好在機(jī)體對該類事件早有預(yù)警，提前做好了防范準(zhǔn)備。

《Plasticity and heterogeneity of lymphoid organs. What are the criteria to call a lymphoidorgan primary, secondary or tertiary?》

這些T細(xì)胞“新生”在二級淋巴器官循環(huán)，不允許進(jìn)入組織。這種交通模式利于T細(xì)胞“新生”與APCs相遇，從而實(shí)現(xiàn)活化。另一方面，這種安排也為維護(hù)自身耐受提供了重要保障。因?yàn)?，存在?/span>二級淋巴器官的主要自身抗原與存在于胸腺的主要自身抗原一致，在胸腺陰選考核中已將親和力高的T細(xì)胞清除掉了，因此這些T細(xì)胞“新生”對于二級淋巴器官這樣的環(huán)境是安全的。

那么，那些可識別胸腺稀少抗原的T細(xì)胞呢？它們在二級淋巴器官里也是安全的。這些胸腺中的稀有抗原在二級淋巴器官里也是低濃度的，不足以誘發(fā)T細(xì)胞反應(yīng)。因此，盡管二級淋巴器官存在可反應(yīng)抗原，并且二級淋巴器官中含有可反應(yīng)T細(xì)胞，但由于抗原濃度問題，導(dǎo)致這些T細(xì)胞處于“無知”狀態(tài)。因此，淋巴細(xì)胞通道模式（lymphocyte traffic patterns）不僅在有效誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫中發(fā)揮作用，同時維護(hù)了自身耐受。

Major routes of lymphocyte trafficking.?https://doi.org/10.1016/B978-0-12-374530-9.00012-7

▉下期預(yù)告

本期推送中，我們?yōu)榇蠹医榻B了親和模型，解釋了T細(xì)胞通過陰選、陽選以及在成熟后完成活化的潛在機(jī)制，同時向大家介紹了淋巴細(xì)胞通道的生物學(xué)意義，即誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫和維護(hù)自身耐受的場所。但淋巴細(xì)胞通道這種結(jié)構(gòu)不是萬能的，萬一發(fā)生跌打損傷，組織抗原大量進(jìn)入血液或淋巴液，與“無知”T細(xì)胞反應(yīng)，會發(fā)生什么？下期推送中，我們一起來學(xué)習(xí)，敬請期待。

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參考書目：《How immune system works》、《免疫學(xué)概論》