? ? ? ?來源：藥學(xué)速覽 ▉ 導(dǎo)讀 ? ? ? ?我們?cè)谇懊嬉呀?jīng)著重討論了輔助型T細(xì)胞是如何被激活的以及它們的職責(zé)與作用，現(xiàn)在是時(shí)候該關(guān)注殺傷性T細(xì)胞（cytotoxic T cell, CTL）了。CTL的激活方式不同于輔助型T細(xì)胞（T helper cell, Th細(xì)胞），它們的殺傷“武器”也不同于B細(xì)胞。在本期推送我們將為大家介紹殺傷性T細(xì)胞是如何被激活的，又是如何利用“武器”殺傷受感染的細(xì)胞的。 ▉CTL的激活 ? ? ? ?目前人們對(duì)于Th細(xì)胞是如何被激活的已經(jīng)研究得較為清楚，但對(duì)于 CTL 的激活仍還有不了解的地方。問題之一是，在大多數(shù)情況下，初始CTL 的激活不僅需要TCR對(duì)樹突狀細(xì)胞MHC I類分子呈遞的抗原的識(shí)別，還需要Th細(xì)胞的幫助。解決這一問題的方法之一是使樹突狀細(xì)胞、Th 細(xì)胞和CTL共同形成“一夫二妻制”，然而，就像現(xiàn)實(shí)生活中很難見到的“一夫二妻”一樣，Th細(xì)胞和CTL同時(shí)遇見一個(gè)提呈它們同源抗原的樹突狀細(xì)胞的概率是非常小的。所以目前激活的CTL的具體機(jī)制并沒有研究得很清楚。 ▉ CTL的殺傷武器——穿孔素與顆粒酶B ? ? ? ?一旦CTL被激活，它就會(huì)迅速增殖以增加其數(shù)量。隨后，它們就會(huì)離開淋巴結(jié)，進(jìn)入血液，并隨著血液移動(dòng)到身體中入侵者所在的區(qū)域。當(dāng)?shù)竭_(dá)戰(zhàn)場(chǎng)時(shí)，CTL就會(huì)離開血液，開始攻擊受感染的細(xì)胞（靶細(xì)胞）。CTL的有效殺傷需要CTL與其靶細(xì)胞之間相互接觸，并且CTL有幾種武器可以在這場(chǎng)“肉搏戰(zhàn)”中使用。 ? ? ? ?CTL使用的武器之一是一種叫做穿孔素（perforin）的蛋白質(zhì)（如上圖所示）。穿孔素是C9補(bǔ)體蛋白的“近親”，顧名思義，穿孔素可以與細(xì)胞膜結(jié)合并在細(xì)胞膜上“鉆孔”。為了實(shí)現(xiàn)鉆孔，CTL的TCR（T細(xì)胞受體）首先必須能識(shí)別目標(biāo)細(xì)胞，然后CTL上的粘附分子將靶細(xì)胞緊緊地固定住，隨后CTL將穿孔素和一種稱為顆粒酶B（granzyme B ）的混合物輸送到靶細(xì)胞表面。穿孔素可以破壞靶細(xì)胞的外膜，當(dāng)靶細(xì)胞試圖修復(fù)這種損傷時(shí)，顆粒酶B和穿孔素就可以通過由靶細(xì)胞膜制成的囊泡進(jìn)入細(xì)胞。被囊泡包裹進(jìn)入靶細(xì)胞后，穿孔素分子即可在囊泡膜上鑿孔，使顆粒酶B被釋放到靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。因此穿孔素的作用是幫助CTL將顆粒酶B傳遞到靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。在那里，顆粒酶B可以觸發(fā)酶鏈反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞通過凋亡而死亡。這種“輔助自殺”的過程通常包括目標(biāo)細(xì)胞自身的酶破壞目標(biāo)細(xì)胞的DNA。這種殺戮的一個(gè)重要特征是它是“定向的”：CTL將其致命的武器直接運(yùn)送到目標(biāo)細(xì)胞上，這樣該區(qū)域的其他正常細(xì)胞就不會(huì)在屠宰過程中受損。 ? ? ? ?殺傷性T細(xì)胞與靶細(xì)胞接觸后，只需約半小時(shí)即可殺死該細(xì)胞，在每次攻擊中，CTL僅使用少量的穿孔素和顆粒酶B即可完成目標(biāo)。因此，單個(gè)CTL可以對(duì)抗多個(gè)被感染的靶細(xì)胞。 ? ? ? ?盡管單獨(dú)的一個(gè)CTL就可以依次消滅許多靶細(xì)胞，但在一次侵襲時(shí)可能有上千個(gè)細(xì)胞被感染。所以為了放大殺傷能力，CTL 一旦抵達(dá)戰(zhàn)場(chǎng)就進(jìn)行增殖。大多數(shù)的CTL 通過從外部補(bǔ)給 IL-2 而促成其自身的增殖——Th1細(xì)胞是這種細(xì)胞因子的主要提供者。因此，當(dāng)機(jī)體需要許多CTL（如在病毒感染過程中）時(shí)，分泌Th1型細(xì)胞因子的輔助型T細(xì)胞能為CTL增殖提供 IL-2。通過這種方法， Th細(xì)胞“召集運(yùn)動(dòng)員”并CTL的反應(yīng)強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)控。 ▉ CTL的殺傷工具——FasL ? ? ? ?CTL殺傷的第二種方法是：利用其表面的一種稱為Fas配體（FasL）的蛋白質(zhì)，與靶細(xì)胞表面的Fas蛋白結(jié)合，從而誘發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)的“自殺程序”，使靶細(xì)胞因凋亡而死亡。有趣的是，自然殺傷細(xì)胞與CTL一樣，都使用這兩種機(jī)制（穿孔素/顆粒酶B或FasL）殺死它們的靶細(xì)胞。 ▉? 細(xì)胞的死亡方式——凋亡與壞死 ? ? ? ?這里值得一提的是，細(xì)胞實(shí)際上有兩種不同的死亡方式：壞死（Necrosis）或凋亡（Apoptosis）。雖然最終的結(jié)果都是相同的——細(xì)胞死亡，但這兩個(gè)過程是完全不同的。 ? ? ? ?壞死通常由機(jī)體因傷口（如切口或燒傷）或細(xì)胞被攻擊性病毒或細(xì)菌殺死而導(dǎo)致。在壞死過程中，細(xì)胞內(nèi)所包含的酶和化學(xué)物質(zhì)會(huì)被釋放到周圍組織中，從而造成環(huán)境中其他正常細(xì)胞的損傷。相比之下，由凋亡引起的死亡要“整潔”、“干凈”得多：當(dāng)一個(gè)細(xì)胞因凋亡而死亡時(shí)，它的內(nèi)容物被封閉性地包裹在由死亡細(xì)胞的外膜制成的“垃圾袋”（囊泡）中。作為垃圾收集任務(wù)的一部分，這些囊泡隨后被附近的巨噬細(xì)胞吞噬和破壞（這是巨噬細(xì)胞“清道夫”的職責(zé)之一）。因此，在凋亡過程中，靶細(xì)胞的內(nèi)容物不會(huì)進(jìn)入組織造成其他正常細(xì)胞的損傷。所以，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而不是壞死來殺死它們，CTL可以清除體內(nèi)受病毒感染的細(xì)胞，而不會(huì)造成壞死細(xì)胞死亡導(dǎo)致的組織損傷。 ? ? ? ?還有一個(gè)理由可以解釋為什么通過凋亡觸發(fā)細(xì)胞死亡是CTL摧毀病毒感染細(xì)胞的一種特別有效的方式：當(dāng)病毒感染的細(xì)胞因凋亡而死亡時(shí)，未組裝到基因組中的病毒的DNA會(huì)與目標(biāo)細(xì)胞的DNA一起被破壞。此外，在受感染的靶細(xì)胞內(nèi)已組裝的DNA或RNA病毒可以一起被包裹入凋亡小泡中，并由巨噬細(xì)胞吞噬處理。正是這種通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡消滅受感染細(xì)胞及其所含病毒的能力，使CTL成為一種強(qiáng)有力的抗病毒武器。 ▉? 小結(jié) ? ? ? ?本期推送，我們主要為大家介紹了CTL的幾種殺傷性武器。CTL可以通過分泌穿孔素和顆粒酶B誘導(dǎo)受感染的靶細(xì)胞凋亡：穿孔素的作用是幫助CTL將顆粒酶B傳遞到靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，顆粒酶B可以觸發(fā)酶鏈反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞通過凋亡而死亡。此外，CTL還能通過FasL與靶細(xì)胞的Fas結(jié)合，誘發(fā)靶細(xì)胞凋亡。 ? ? ??如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
參考書：《How the immune system works》 圖片來源于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系公眾號(hào)刪除 |
