? ? ? ?來源：藥學(xué)速覽

▉?導(dǎo)讀

? ? ? ?藥物遞送策略極大促進(jìn)了藥物的治療和應(yīng)用。藥物治療領(lǐng)域的迅速發(fā)展離不開不斷追求進(jìn)步的遞送技術(shù)和策略。幾十年前，小分子藥物是最主要的治療藥物，但是它們的遞送很大程度上取決于它們結(jié)構(gòu)的物理化學(xué)性質(zhì)，這嚴(yán)重影響藥物的生物利用度，因此提高藥物的溶解度，控制它們的釋放，優(yōu)化它們的活性以及改善它們的藥代動(dòng)力學(xué)是首先要解決的遞送問題。隨著時(shí)間的推移，新一代的治療方法不斷涌現(xiàn)，包括蛋白質(zhì)、多肽、單克隆抗體、核酸和活細(xì)胞等，這些方法提供了新的治療功能。但是新的功能不可避免的帶來了新的挑戰(zhàn)，比如蛋白質(zhì)和多肽穩(wěn)定性問題，核酸往細(xì)胞內(nèi)遞送效率問題以及活細(xì)胞的活力和擴(kuò)增問題等等。為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，藥物遞送策略必須不斷創(chuàng)新。

? ? ? ?近日，Samir Mitragotri 團(tuán)隊(duì)在國際知名期刊《Nature Biomedical Engineering》發(fā)表綜述，系統(tǒng)總結(jié)了五類治療藥物-小分子、核酸、多肽、蛋白質(zhì)和細(xì)胞-相關(guān)的給藥挑戰(zhàn)以及面對(duì)這些挑戰(zhàn)所采取的三種不同的策略。第一：從藥物本身進(jìn)行修飾。第二：根據(jù)藥物所處的周圍環(huán)境對(duì)藥物進(jìn)行優(yōu)化。第三：通過控制藥物與其微環(huán)境之間的相互作用創(chuàng)建傳遞系統(tǒng)。

▉ 面臨挑戰(zhàn)

五種治療藥物

? ? ? ?對(duì)于小分子藥物來說面臨最大的問題就是控制PK參數(shù)(特別是半衰期、生物分布和最大藥物濃度)，其次是溶解性以及滲透性。與此同時(shí)脫靶造成的毒性問題也是需要關(guān)注的問題。對(duì)于蛋白、多肽、抗體以及核酸藥物來說，除了像小分子一樣控制PK參數(shù)是關(guān)鍵挑戰(zhàn)以外，如何去提高結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，如何實(shí)現(xiàn)非侵入性的入藥也是值得考慮的。眾所周知，蛋白以及核酸藥物的免疫原性較高，降低免疫原性是不可忽視的問題。蛋白類藥物還需要解決繞開生物屏障的難題，同樣的，核酸藥物如何更加容易的進(jìn)入細(xì)胞也是大傷腦筋。對(duì)于近些年新興的活細(xì)胞藥物面臨著在體內(nèi)持久性和生存力問題，免疫原性問題，固定在病灶位置問題，維持治療細(xì)胞表型問題和不得不考慮的制造和擴(kuò)大規(guī)模生產(chǎn)的問題。

▉ 應(yīng)對(duì)策略1-藥物的自身修飾

? ? ? ?打鐵還需自身硬，利用自身的修飾是比較常見的提升藥物遞送效率的策略。小分子藥物可以通過修飾一些功能性基團(tuán)，比如Ritonavir是一種用于HIV治療的蛋白酶抑制劑，但是經(jīng)過噻唑修飾改善了代謝穩(wěn)定性和水溶性?；蛘呖梢酝ㄟ^修飾進(jìn)而掩蓋一些活性基團(tuán)，比如Lotensin，一種烷基酯前藥，可掩蓋可離子化的基團(tuán)而且增加了整體親脂性。

? ? ? ?對(duì)于蛋白和多肽類藥物，可以通過優(yōu)化氨基酸的序列，插入非天然的氨基酸提升自身穩(wěn)定性。比如去氨加壓素(DDAVP)，一種抗利尿激素的類似物，以非天然氨基酸取代一些天然氨基酸，進(jìn)而改善穩(wěn)定性。修飾PEG是常見的提高半衰期進(jìn)而避免快速被代謝的方法。對(duì)于抗體類藥物，可以通過對(duì)抗體序列進(jìn)行人源化降低免疫原性。同時(shí)可以偶聯(lián)毒素小分子藥物發(fā)揮其遞送的作用，比如常見的ADC藥物。

? ? ? ?對(duì)于核酸類藥物，可以通過密碼子優(yōu)化以及化學(xué)核苷酸修飾提高其藥物穩(wěn)定性。同時(shí)也可以偶聯(lián)小分子提高核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞的效率，比如Givosiran，它是GalNAc-siRNA偶聯(lián)物，可促進(jìn)肝臟肝細(xì)胞的攝取。

Environmental modifications

? ? ? ?小分子藥物可以通過添加增溶賦形劑，增加溶解性?；蛘咄ㄟ^抑制清除途徑增加藥物濃度，比如青霉素和丙磺舒聯(lián)用策略，因?yàn)楸鞘婺芨偁幮砸种魄嗝顾刈阅I小管的分泌，從而影響青霉素的排泄，兩藥合用時(shí)，可抑制青霉素的分泌，提高青霉素的血濃度，從而增強(qiáng)青霉素的作用。對(duì)于蛋白和多肽類藥物，可以通過使用蛋白酶抑制劑避免快速被降解的命運(yùn)。也可以使用pH調(diào)節(jié)劑，比如口服降血糖藥物索馬魯肽，它與名為 SNAC（sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate）的小分子吸收增強(qiáng)劑混合構(gòu)成的口服制劑，其獨(dú)特之處在于，SNAC 與索馬魯肽的結(jié)合能夠讓索馬魯肽在胃部被部分吸收。SNAC 在胃部的溶解能夠提高局部環(huán)境的 pH，不僅能改善索馬魯肽的溶解度，還可以緩沖胃中的酸性環(huán)境，以抵抗胃部肽酶的降解。對(duì)于抗體類藥物，可配合使用免疫調(diào)節(jié)劑提高藥物發(fā)揮作用的效能，比如治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Infliximab與甲氨蝶呤聯(lián)用。

▉ 應(yīng)對(duì)策略3-開發(fā)藥物遞送裝置

drug delivery systems

? ? ? ?對(duì)于小分子，已經(jīng)開發(fā)出了很多的遞送裝置系統(tǒng)，比如控釋膠囊，控釋移植劑，可吸入裝置，透皮貼劑，刺激響應(yīng)的藥物釋放以及納米材料等等。對(duì)于蛋白與多肽藥物開發(fā)的遞送系統(tǒng)有控釋微粒貯存庫，靶向運(yùn)輸系統(tǒng)，非侵入性的遞送系統(tǒng)比如吸入胰島素粉霧劑Afrezza。對(duì)于核酸類藥物，目前我們比較熟悉的是mRNA疫苗的脂質(zhì)基納米顆粒載體系統(tǒng)，以及強(qiáng)生新冠疫苗的病毒載體。同時(shí)還有聚合物偶聯(lián)載體遞送系統(tǒng)等等。

▉?總結(jié)

? ? ? ?藥物遞送技術(shù)已使許多藥物產(chǎn)品的開發(fā)成為可能，這些產(chǎn)品通過增強(qiáng)治療藥物對(duì)靶點(diǎn)的傳遞、最大限度地減少脫靶積累和促進(jìn)患者依從性來改善患者的健康。隨著治療方式從小分子擴(kuò)展到包括核酸、多肽、蛋白質(zhì)和抗體，更多創(chuàng)新的藥物傳遞技術(shù)被用來應(yīng)對(duì)出現(xiàn)的各類藥物面臨的挑戰(zhàn)。

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