來源：華人抗體協(xié)會?????? 發(fā)布時間：2017-12-05
全球范圍內(nèi)，生物藥，尤其是抗體類藥物，經(jīng)過多年的基礎(chǔ)研究和技術(shù)積累，已經(jīng)開始迸發(fā)其生命力，成為藥物領(lǐng)域中最有活力和前景的一個分支。即使不包括單抗biosimilar，在全球范圍已經(jīng)獲批上市的抗體類抗體藥至少有85個，銷售額有望在今年突破千億美元大關(guān)，整個領(lǐng)域一派欣欣向榮。
而在國內(nèi)，伴隨著政策的支持、資本的青睞和大批技術(shù)人才歸國創(chuàng)業(yè)，抗體類藥物的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化也在近幾年迅速崛起，技術(shù)水平不斷提高，產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷擴大。
研發(fā)水平的提高，加之海歸人才的國際視野，讓整個行業(yè)將從研發(fā)到銷售各個環(huán)節(jié)的思維高度從國內(nèi)逐步提升至全球。而向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請新藥的臨床研究申請（IND），是這一趨勢的重要體現(xiàn)之一。
筆者就對到目前為止國內(nèi)已成功申報美國IND的抗體類新藥研發(fā)項目及其研發(fā)企業(yè)做一個匯總，并作簡要分析，希望能借此以管窺豹，透視中國生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。
【整體狀況】
務(wù)實、差異化的國內(nèi)研發(fā)布局
截至目前，筆者共收集到11款國內(nèi)藥企申報美國IND成功的抗體類藥物。
從企業(yè)來看，申報的企業(yè)既有恒瑞醫(yī)藥、康弘藥業(yè)這樣的轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)企業(yè)，也有康寧杰瑞、百濟神州這樣的初創(chuàng)公司，表明生物藥（尤其是抗體類藥物）的科學(xué)性和市場潛力已經(jīng)得到國內(nèi)醫(yī)藥界的普遍認(rèn)同。
從所申報藥物的靶點選擇來看，都是較為熱門的靶點，并沒有明顯的創(chuàng)新。但是，仔細(xì)分析可以發(fā)現(xiàn)，這些藥物與已上市或在研的大部分同靶點藥物相比，大部分還是做了一定程度的差異化。比如：
康寧杰瑞/思路迪的KN035的結(jié)構(gòu)為單域抗體，這在已知的上市和臨床在研同靶點抗體藥物中，尚屬唯一。經(jīng)過驗證，KN035能夠常溫保存，并且臨床試驗中的給藥方式采用的是皮下注射，優(yōu)勢比較明顯。
同是可治療治濕性年齡相關(guān)黃斑變性的Fc融合蛋白，康弘藥業(yè)的康柏西普（Conbercept）相比于再生元開發(fā)的Aflibercept，對融合蛋白受體部分的結(jié)構(gòu)做了調(diào)整。
復(fù)宏漢霖的HLX06為抗VEGFR2單克隆抗體。相對于同靶點的上市單抗，禮來的Ramucizumab HLX06的抗原結(jié)合表位不同，在規(guī)避專利的同時，有望通過改變抗體的作用機制實現(xiàn)治療效果的差異化。
百濟神州的BGB-A317，則是在Fc段作了工程改造，消除了Fc段與其受體的結(jié)合能力，削弱Fc段引起的抗體依賴細(xì)胞吞噬作用（ADCP）效應(yīng)，從而有望進一步降低抗體潛在的毒副作用；同時，抗體的耐高溫和耐酸能力也得以提高。
可以看出，這些差異化策略，有些體現(xiàn)在靶蛋白結(jié)合位點的選擇上，有些體現(xiàn)在藥物結(jié)構(gòu)的選擇和改造上，最終的目標(biāo)都是讓藥物獲得一定的臨床優(yōu)勢，確保其能夠在激烈的競爭中占據(jù)一席之地，也就是我們所理解的“me-better”。這對于方興未艾的國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)來說，是一個比較務(wù)實的策略。
從臨床申報的角度看，部分藥物第一次臨床申報時選擇澳大利亞，比如百濟神州的BGB-A317、健能隆的F-627，這是因為澳洲的臨床申報時間較短、費用較低，并且臨床數(shù)據(jù)可以獲得美國和歐盟的認(rèn)可。這對于研發(fā)競爭激烈的藥物，或者研發(fā)經(jīng)費相對緊張的初創(chuàng)企業(yè)，是個絕佳的選擇。其他多數(shù)藥物是逐步選擇向FDA和國內(nèi)CFDA同時申報，尤其是在中國已經(jīng)加入ICH的大背景下，相信這種中美雙報方式將成為國內(nèi)企業(yè)未來的主要申報方式。
【亮點品種】
值得期待的創(chuàng)新項目詳析
恒瑞SHR-A1403（抗c-met抗體藥物偶聯(lián)物）
看點： ADC產(chǎn)品，與全球其他c-met在研ADC項目比有技術(shù)優(yōu)勢
在11款國內(nèi)藥企申報美國IND成功的抗體類藥物中，恒瑞的SHR-A1403是唯一一款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。其靶點為酪氨酸激酶受體c-met，是一個在多種類型癌細(xì)胞表面高表達的生長因子受體，參與癌癥的發(fā)生和惡化。
從目前c-met靶點的藥物研發(fā)情況來看，失敗率較高。小分子方面，在研項目較多，已上市的藥物如Crizotinib等，均為多種酪氨酸激酶抑制劑，并非靶向性藥物；抗體方面，還沒有藥物獲批，普遍處于臨床早期，進展最快的羅氏的Onartuzumab也在Ⅲ期折戟。分析可能的原因主要是：1）c-met這個靶點的激活機制較為復(fù)雜，簡單地阻斷它與配體的結(jié)合不一定能抑制它的活化；2）其下游的信號通路與其他靶點（如EGFR）下游的信號通路有交叉或代償作用，這使得藥物對它的抑制效果會被削弱。
因此整體看來，c-met靶點藥物的單藥治療不是一個有效的手段。目前常用的改進方法包括與其他抗癌藥物聯(lián)合使用、研發(fā)雙特異性抗體，以及開發(fā)ADC藥物。
ADC藥物的特點在于，這種治療策略并不要求抗體發(fā)揮功能，而只是需要它能夠特異性地結(jié)合抗原并引起細(xì)胞內(nèi)吞，將小分子藥物精確地帶到腫瘤細(xì)胞內(nèi)部并釋放。因此，理論上來說，只要癌細(xì)胞高表達c-met，ADC藥物就可以對其進行精確殺傷。這是一個非常巧妙的設(shè)計。目前，針對c-met這個靶點的在研ADC藥物筆者已知的有3個，即艾伯維的ABBV-399、Sorrento的STI-0602和恒瑞的SHR-A1403。其中進度最快的是ABBV-399，目前處于Ⅰ期臨床。
SHR-A1403抗體部分是利用抗原免疫小鼠制備雜交瘤，篩選陽性克隆，再通過人源化改造得來；毒素部分用的是恒瑞自主研發(fā)的新毒素。3個在研藥物中，只有SHR-A1403采用的是定點偶聯(lián)技術(shù)，這有助于控制藥物的DAR（Drug Antibody Ratio）值和純度。前期的功能實驗證明，SHR-A1403能夠有效殺傷特異性表達c-met蛋白的癌細(xì)胞系且效果明顯強于單獨的抗體，而對c-met不表達或低表達的細(xì)胞系則沒有明顯的殺傷作用；動物實驗也證明了SHR-A1403能夠有效抑制多種移植瘤的生長，且效果明顯強于單獨的抗體。
基于以上明顯的功能和后續(xù)的一系列安全評價數(shù)據(jù)，以及CMC等其他必要的材料，恒瑞于去年12月向FDA提出SHR-A1403的臨床試驗申請。
今年1月份，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，其位于美國的控股孫公司Hengrui
Therapeutics Inc.收到FDA的書面通知，可以開展SHR-A1403的藥物臨床試驗。它是國內(nèi)研發(fā)的第一個獲FDA批準(zhǔn)臨床試驗的ADC藥物。
目前，從ClinicalTrials.gov上還無法查到SHR-A1403的臨床試驗信息，猜測該項目尚處在準(zhǔn)備階段。從在研藥物的適應(yīng)癥來看，涵蓋了多種癌癥，并且包括了胃癌、肝癌等國人高發(fā)的癌癥。因此，該藥物若能夠在臨床上證明其安全性和有效性，其市場前景是比較廣闊的。
健能隆F-627（貝格司亭，G-CSF-Fc融合蛋白）
看點：第三代產(chǎn)品，但長效G-CSF類競爭激烈，Ⅲ期臨床結(jié)果是關(guān)鍵
G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor，粒細(xì)胞集落刺激因子），被認(rèn)為是促進中性粒細(xì)胞發(fā)育和從骨髓向外周釋放的關(guān)鍵因子，能夠通過激活其受體調(diào)控中性粒細(xì)胞的早期發(fā)育、存活、遷移和活化。因此，G-CSF理論上可用于治療各種原因?qū)е碌闹行粤＜?xì)胞缺失。
而F-627就是一款重組人G-CSF-Fc融合蛋白，有望用于化療引起的嗜中性粒細(xì)胞減少癥的治療。它利用了健能隆的雙分子技術(shù)平臺，將人源的G-CSF分子與抗體的Fc段（IgG2亞型）相連。由于Fc段可以通過鏈間二硫鍵形成二聚體，因此一個藥物分子里包含兩個G-CSF分子。
實際上，重組G-CSF蛋白并不是一類新穎藥靶的藥物。早在1991年，F(xiàn)DA就批準(zhǔn)了安進的Filgrastim，即第一代重組人G-CSF，用于中性粒細(xì)胞減少癥的治療。由于分子的體內(nèi)半衰期較短，因此需要每次化療后多次注射。之后，安進對Filgrastim進行聚乙二醇化（PEG）修飾，得到第二代重組人G-CSF（pegfilgrastim，Neulasta）（于2002年上市，2016年全球銷售額46億美元），其半衰期得以延長，每次化療后僅需一次注射，但與G-CSFR的親和力由于N端的PEG修飾而降低。目前在研的長效重組人G-CSF（包括Sandoz和Coherus的產(chǎn)品）都是第二代的仿制型。而健能隆的F-627則屬于第三代。融合的Fc的作用除了延長分子的半衰期之外，還由于攜帶兩個G-CSF而能夠促進G-CSFR的二聚化，從而增強對下游信號的激活作用。
2011年于澳大利亞完成的Ⅰ期臨床試驗中，F(xiàn)-627顯示了良好的安全性和藥代動力學(xué)特點；國際多中心Ⅱ期臨床試驗（美國的臨床試驗于2012年5月獲FDA批準(zhǔn)，整個試驗于2014年10月結(jié)束）的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)-627的治療效果不劣于對照藥Neulasta，半衰期比對照藥略長。
國際Ⅲ期臨床申報于2016年5月得到FDA批準(zhǔn)。該試驗由兩部分構(gòu)成：GC-627-04和GC-627-05。GC-627-04是第一階段，已于去年12月啟動，是將F-627與安慰劑進行對照的一項隨機、多中心、雙盲試驗，評估F-627的安全性與有效性，目前已在美國和歐洲多個國家完成患者入組。GC-627-05是第二階段，是對比F-627與對照藥Neulasta的安全性和有效性的隨機、多中心、開放標(biāo)簽試驗。10月10日，健能隆收到FDA回復(fù)，F(xiàn)DA通過“特殊方案評估”（Special Protocol Assessment，SPA）程序，與健能隆就GC-627-05方案達成具有約束力的協(xié)議，同意其使用“特殊方案評估”開展Ⅲ期臨床試驗。
“特殊方案評估”是FDA建立的一個對在研藥物臨床試驗方案進行提前探討和確定的程序，探討內(nèi)容包括臨床試驗方案的設(shè)計、入組病人的篩選、主要和次要終點的判斷、臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析等試驗設(shè)計的各個環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)相關(guān)細(xì)節(jié)的確定將有助于未來的臨床試驗滿足新藥獲批所需的監(jiān)管要求。新藥研發(fā)單位與FDA就上述計劃達成一致性協(xié)議后，“特殊方案評估”的程序獲得通過，新藥研發(fā)單位將按照FDA批準(zhǔn)的臨床方案進行試驗。這有助于提高新藥的上市申請的成功率。因此，對于F-627的臨床試驗及未來的上市申請，我們應(yīng)該給予更多的期待。
目前的長效G-CSF類藥物市場競爭較為激烈，國內(nèi)外有多家企業(yè)的產(chǎn)品已上市或在研。若想占據(jù)一定的市場份額，F(xiàn)-627必須在Ⅲ期臨床表現(xiàn)出色，尤其是在GC-627-05方案中，需要證明自己不劣于甚至明顯優(yōu)于對照藥；在上市后，還要注重學(xué)術(shù)推廣和銷售渠道的建設(shè)。
健能隆F-652（普羅納亭，IL-22-Fc融合蛋白）
看點：全球首創(chuàng)生物藥，在同類藥物和疾病市場的競爭中均占優(yōu)
F-652是健能隆的另一款細(xì)胞因子融合蛋白藥物，是將重組人白介素-22（IL-22）與抗體Fc段融合表達。
IL-22的功能較為廣泛，在多個器官的功能維持、損傷修復(fù)等過程中扮演重要的角色。因此，F(xiàn)-652作為重組的IL-22，有望用于治療多種器官損傷和炎癥疾病。
F-652于2013年在澳大利亞完成了以健康志愿者為受試者的F-652臨床Ⅰ期試驗。結(jié)果顯示，F(xiàn)-652具有良好的安全性、預(yù)期的藥代動力學(xué)和誘導(dǎo)生物標(biāo)志物的特性。目前，在澳大利亞和中國開展的藥物安全性和藥代方面的評價工作已經(jīng)完成，另有一個Ⅰ期試驗計劃在中國開展，用于檢測該藥物在急性胰腺炎患者體內(nèi)的藥效。2015年5月，F(xiàn)-652獲FDA批準(zhǔn)臨床試驗。目前兩個Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)在美國進行，分別是：NCT02655510，健能隆與美國梅奧醫(yī)院合作，評估藥物在急性酒精性肝炎患者體內(nèi)的安全性和有效性；NCT02406651，健能隆與美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心合作，F(xiàn)-652與系統(tǒng)性的系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇激素（Systemic Corticosteroids）聯(lián)合，用于接受造血干細(xì)胞移植的患者新近診斷的伴發(fā)Ⅱ～Ⅳ級下消化道癥狀急性移植抗宿主病的治療。
F-652是健能隆具有自主知識產(chǎn)權(quán)的全球首創(chuàng)生物藥（first-in-class）。從筆者的搜索結(jié)果來看，目前臨床在研的重組IL-22除了F-652，只有羅氏的RG-7880，處在Ⅰ期臨床，所選的適應(yīng)癥為潰瘍性結(jié)腸炎和糖尿病足潰瘍。因此，從同類型藥物的競爭情況來看，F(xiàn)-652的增長空間很大；放置于整個疾病市場的競爭中，F(xiàn)-652可以憑借其良好的靶向性、靶點特異性和體內(nèi)藥代特征，在特定的細(xì)分市場擁有競爭力?；谄鞴贀p傷、炎癥這些類型疾病的巨大患者基數(shù)，這一類的藥物的市場前景值得期待。
結(jié)語>>>
筆者認(rèn)為，國內(nèi)目前涉足抗體類藥物研發(fā)的企業(yè)按性質(zhì)大致可分為3類：一是由風(fēng)險資本支撐的初創(chuàng)企業(yè)，如康寧杰瑞等；二是傳統(tǒng)企業(yè)與新技術(shù)、與海歸人才合作成立的子公司，如麗珠單抗和復(fù)宏漢霖等；三是處在轉(zhuǎn)型中的傳統(tǒng)企業(yè)（包括內(nèi)部研發(fā)和外部股權(quán)投資/并購），如恒瑞醫(yī)藥、天士力。目前申報IND成功的國內(nèi)企業(yè)，囊括了以上三種類型，顯示國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)對抗體類藥物技術(shù)和市場的普遍重視。
當(dāng)然，國內(nèi)的抗體藥物行業(yè)尚處在起步階段，目前的靶點選擇基本集中在少數(shù)熱門靶點上。在早期，這樣的策略是可行的，因為國內(nèi)市場需求由于支付能力和進口藥物審批速度的制約而遠(yuǎn)未得到滿足。開發(fā)同靶點藥物和生物類似藥風(fēng)險更小，理論上可以降低成本從而降低藥價，惠及國內(nèi)患者。
但是，隨著中國加入ICH以及中國對于進口藥品審評速度的大幅增加，目前這種相對低層次的研發(fā)很難持續(xù)。首先，在擁有患者比例（共性）和支付能力（特性）兩個天花板的國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)中，這樣的扎堆研發(fā)免不了讓人有產(chǎn)能過剩的擔(dān)憂；而且中國作為全球第二大經(jīng)濟體，整個行業(yè)停留在“me-too”或者極其有限的創(chuàng)新程度上，也必然受人詬病。
不過整體環(huán)境正在變好，政府的多項政策措施在為新藥研發(fā)掃除障礙，企業(yè)和資本市場對新藥研發(fā)投入更多，海外人才一批批歸國。這一切，都預(yù)示著整個行業(yè)和抗體藥物產(chǎn)業(yè)將會有更好的發(fā)展。
筆者認(rèn)為，在未來，抗體藥物領(lǐng)域需要在如下幾個方面持續(xù)努力：第一，理性進行同靶點藥物和生物類似藥的研發(fā)，通過合理地降低成本來讓患者受惠；第二，注重靶點和技術(shù)創(chuàng)新，在為企業(yè)尋求生存之道的同時，開拓藥物能夠覆蓋的疾病領(lǐng)域，尋求有效的差異化，讓更多的疾病有藥可治，讓更多患者的生活質(zhì)量有所提高。
我們相信中國抗體藥的明天會更好！
