? ? ? ?來(lái)源：藥學(xué)速覽 ▉ 導(dǎo)讀 ? ? ? ?上一期我們介紹了補(bǔ)體系統(tǒng)及其激活途徑之一——旁路途徑，讓我們對(duì)補(bǔ)體在免疫系統(tǒng)中的作用得到了進(jìn)一步的理解。除了旁路途徑以外，補(bǔ)體系統(tǒng)還具有其他的激活途徑，使補(bǔ)體得以激活并發(fā)揮其相應(yīng)的作用。另外，專職性吞噬細(xì)胞也是固有免疫系統(tǒng)的一大重要武器，因此本期我們將主要圍繞這兩個(gè)問(wèn)題展開(kāi)。
▉凝集素激活途徑 ? ? ? ?除了經(jīng)典途徑（抗體依賴）和旁路途徑外（抗體非依賴），補(bǔ)體激活還有第三條途徑，即凝集素激活途徑(lectin activation pathway)，而這可能是最重要的一條激活途徑。這條途徑的核心成分是一種主要在肝臟中合成的蛋白質(zhì)，其在組織和血液中的濃度中等,這種蛋白質(zhì)被稱為甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)。凝集素是一種能與糖類分子結(jié)合的蛋白質(zhì)，而甘露糖則是一種常見(jiàn)于許多病原體表面的糖類分子。例如，目前已經(jīng)證實(shí)MBL可與酵母菌如白色念珠菌的、病毒如HIV-1和甲型流感病毒、細(xì)菌如沙門(mén)氏菌和鏈球菌以及寄生蟲(chóng)如利士曼原蟲(chóng)等結(jié)合。與此相反，MBL卻不能與健康的人體細(xì)胞和組織中的糖類結(jié)合。這就是固有免疫系統(tǒng)所用策略的一個(gè)例子：固有免疫系統(tǒng)主要針對(duì)于常見(jiàn)病原體表面的糖類和脂類的模式，而不是人體細(xì)胞表面的糖類和脂類。 ? ? ? ?MBL激活補(bǔ)體系統(tǒng)的工作方式非常簡(jiǎn)單。在血液中，MBL與另一種被稱為MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶(MBL associated serine protease,MASP)的蛋白質(zhì)結(jié)合。然后，當(dāng)MBL捕捉到目標(biāo)（如細(xì)菌表面的甘露糖）時(shí)，MASP就發(fā)揮轉(zhuǎn)化酶的功能，切開(kāi)補(bǔ)體蛋白C3從而產(chǎn)生C3b。由于C3b在血液中含量很豐富，所有這種作用很高效。隨后C3b片段能與細(xì)菌的表面結(jié)合，啟動(dòng)我們上一期講解過(guò)的補(bǔ)體連鎖反應(yīng)并使其運(yùn)行?？偠灾?/span>旁路途徑是自發(fā)的，可以看作是隨機(jī)到處爆炸的手榴彈，摧毀任何不受保護(hù)的表面；而凝集素激活途徑則可以看作“智能炸彈”，通過(guò)MBL確定目標(biāo)。 圖片1：導(dǎo)彈
▉補(bǔ)體系統(tǒng)的其他功能 ? ? ? ?除了構(gòu)建膜攻擊復(fù)合物(MAC)，補(bǔ)體系統(tǒng)還有兩個(gè)其他的功能。當(dāng)C3b粘附到“入侵者”表面時(shí)，它能被血清蛋白切割產(chǎn)生一個(gè)較小的片段——iC3b。i表示這個(gè)切開(kāi)的蛋白質(zhì)對(duì)于形成MAC是沒(méi)有活性的。然而，它仍然可以粘附在“入侵者”上，并以類似于抗體調(diào)理“入侵者”的方式，為其后的吞噬作用做好準(zhǔn)備。在吞噬細(xì)胞如巨噬細(xì)胞的表面，有著補(bǔ)體受體并可與iC3b結(jié)合，iC3b調(diào)理的“入侵者”的結(jié)合有利于吞噬作用的發(fā)生。這是一個(gè)重要的功能，因?yàn)樵S多病原體都有著十分粘滑的表面，使它們難以被巨噬細(xì)胞捕獲。但是當(dāng)這些光滑的“入侵者”被補(bǔ)體片段包住時(shí)，吞噬細(xì)胞能更好地捕獲。因此，補(bǔ)體的第二個(gè)功能是修飾“入侵者”的表面，調(diào)理抗原使其易被吞噬。 圖片2：調(diào)理作用 ? ? ? ?補(bǔ)體的第三個(gè)功能是：補(bǔ)體蛋白片段可充當(dāng)化學(xué)趨化劑(chemoattractant)——把免疫系統(tǒng)的其他成員招募到戰(zhàn)場(chǎng)的化學(xué)物質(zhì)。例如，C3a和C5a分別是C3和C5在產(chǎn)生C3b和C5b時(shí)的另一個(gè)片段，這些片段并不能與“入侵者”的表面相結(jié)合，事實(shí)上，它們?cè)诮M織中處于自由狀態(tài)，并發(fā)揮化學(xué)趨化劑的作用。C5a是一個(gè)對(duì)巨噬細(xì)胞十分強(qiáng)大的化學(xué)趨化劑，可以激活巨噬細(xì)胞，使它們變?yōu)楦袧摿Φ臍?xì)胞。有趣的是，C3a和C5a這類片段被稱為過(guò)敏毒素(anaphylatoxin)，因?yàn)樗鼈兡艽龠M(jìn)過(guò)敏性休克。 圖片3：過(guò)敏性休克 ? ? ? ?因此。補(bǔ)體系統(tǒng)是一個(gè)多功能系統(tǒng)：它可以通過(guò)形成MAC消滅“入侵者”，還可以標(biāo)記“入侵者”使其被吞噬細(xì)胞消滅。此外，它可以警告其他細(xì)胞“我們正受到攻擊”并指揮它們加入戰(zhàn)場(chǎng)，還可以幫助它們激活。最重要的是，它能非常迅速地完成所有這些事情。
▉專職性吞噬細(xì)胞 ? ? ? ?專職性吞噬細(xì)胞(professional phagocyte)是固有免疫系統(tǒng)的第二件武器。這些細(xì)胞之所以被稱為專職性吞噬細(xì)胞，是因?yàn)樗鼈冎饕ㄟ^(guò)吞噬作用得以生存。最重要的專職性吞噬細(xì)胞就是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，本期我們先來(lái)介紹巨噬細(xì)胞。 圖片4：巨噬細(xì)胞
▉巨噬細(xì)胞——免疫系統(tǒng)哨兵 ? ? ? ?巨噬細(xì)胞存在于你的皮膚之下，它們可以保護(hù)機(jī)體抵御那些穿過(guò)皮膚黏膜屏障并進(jìn)入組織的“入侵者”。同時(shí)，我們的肺里也有巨噬細(xì)胞，它們可以幫我們抵御吸入的微生物。此外，還有一些巨噬細(xì)胞存在于腸道周?chē)慕M織中，埋伏著等待那些被你攝入，卻逃出腸道的范圍并進(jìn)入組織的微生物“入侵者”。事實(shí)上，巨噬細(xì)胞就是“哨兵”細(xì)胞，機(jī)體暴露在外界的所有區(qū)域的表面下都有它們，而這些區(qū)域正是微生物感染的主要目標(biāo)。 圖片5：巨噬細(xì)胞 ? ? ? ?巨噬細(xì)胞有三種準(zhǔn)備狀態(tài)。在組織中，巨噬細(xì)胞通常是“到處閑逛”并緩慢地增殖。在這個(gè)靜息階段，它們作為清道夫發(fā)揮功能，無(wú)論周?chē)惺裁炊家稽c(diǎn)點(diǎn)地吞掉，以此保證我們的組織中沒(méi)有碎屑。在一個(gè)成年人體內(nèi)，平均每秒就有約100萬(wàn)個(gè)細(xì)胞死亡，因此巨噬細(xì)胞的工作負(fù)擔(dān)還是很大的。死亡的細(xì)胞會(huì)發(fā)出“來(lái)找我”的信號(hào)，以此吸引巨噬細(xì)胞，把它們帶到足夠近的位置并讓它們識(shí)別展示在死亡細(xì)胞表面的“吃掉我”的信號(hào)。 ? ? ? ?當(dāng)處于靜息狀態(tài)時(shí)，巨噬細(xì)胞的表面只表達(dá)非常少的MHCⅡ類分子，因此它們不是很擅長(zhǎng)將抗原提呈給輔助性T細(xì)胞。這是合理的，因?yàn)樗鼈儧](méi)有理由去提呈這些吞噬的“垃圾”。對(duì)于一般的巨噬細(xì)胞來(lái)說(shuō)，生命是相當(dāng)枯燥的，它們僅僅在組織中生活幾個(gè)月，卻一直在收集垃圾。 圖片6：靜息狀態(tài) ? ? ? ?然而有時(shí)候，一些靜息的巨噬細(xì)胞會(huì)收到某種信號(hào)，警告它們防御屏障已經(jīng)被滲透了，“入侵者”已經(jīng)攻入該區(qū)域。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，它們就被激活（免疫學(xué)家稱之為致敏）。在這個(gè)狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞的吞噬功能增強(qiáng)，同時(shí)上調(diào)MHCⅡ類分子的表達(dá)。這樣，被激活的巨噬細(xì)胞就可以發(fā)揮抗原提呈細(xì)胞的作用了。當(dāng)它吞噬“入侵者”后，就可以利用其MHCⅡ類分子將“入侵者”的蛋白質(zhì)片段展示給輔助性T細(xì)胞。盡管有許多不同的信號(hào)都能致敏靜息的巨噬細(xì)胞，但研究的最透徹的是一種被稱為干擾素γ(interferon gama,IFN-γ)的細(xì)胞因子，其主要由輔助性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生。 圖片7：致敏狀態(tài) ? ? ? ?在致敏狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞是很好的抗原提呈者和殺手。然而，巨噬細(xì)胞還存在一個(gè)更高級(jí)別的準(zhǔn)備狀態(tài)——超活化狀態(tài)(hyperactivation)，當(dāng)巨噬細(xì)胞收到直接來(lái)自于“入侵者”的信號(hào)時(shí)，便可以達(dá)到這種狀態(tài)。例如，脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)分子就可以傳遞這種信號(hào)。脂多糖是革蘭氏陰性菌如大腸桿菌細(xì)胞壁外層的一種成分，可以被這些細(xì)菌分泌，并結(jié)合到致敏巨噬細(xì)胞表面的受體上。巨噬細(xì)胞也有甘露糖的受體，因此當(dāng)巨噬細(xì)胞表面的受體與一些類似于LPS或甘露糖的“危險(xiǎn)信號(hào)”結(jié)合時(shí)，巨噬細(xì)胞就確切地知道發(fā)生入侵了。一旦意識(shí)到這一點(diǎn)，巨噬細(xì)胞就會(huì)停止增殖，并專注于殺傷。在超活化狀態(tài)下，巨噬細(xì)胞的體積會(huì)變大，吞噬效率也會(huì)提高。事實(shí)上，巨噬細(xì)胞會(huì)變得如此之大、如此有吞噬性，以至于其可以吞噬像單細(xì)胞寄生蟲(chóng)一樣大的“入侵者”。超活化的巨噬細(xì)胞可以分泌另一種細(xì)胞因子——腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)，這種細(xì)胞因子可以殺死腫瘤細(xì)胞和病毒感染的細(xì)胞，并輔助激活免疫系統(tǒng)的其他“戰(zhàn)士”。 圖片8：超活化狀態(tài) ? ? ? ?在超活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)部，溶酶體的數(shù)量增加，因此被攝入的“入侵者”毀滅的過(guò)程也變得更加高效。另外，超活化的巨噬細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)性氧分子（如過(guò)氧化氫）的產(chǎn)生也有所增加。過(guò)氧化氫由于具有極強(qiáng)的氧化性，可以用于染發(fā)，因此你可以想象那些被吞噬的細(xì)菌的下場(chǎng)。最終，超活化的巨噬細(xì)胞可以將其溶酶體的內(nèi)容物“傾倒”在多細(xì)胞寄生蟲(chóng)上，從而使它可以消滅那些因?yàn)轶w積太大而不能吞噬的“入侵者”。超活化的巨噬細(xì)胞就是一臺(tái)“殺戮機(jī)器”。 圖片9：War Machine ? ? ? ?因此，巨噬細(xì)胞是一個(gè)“多面手”，根據(jù)不同的激活水平，它可以作為清道夫、抗原提呈細(xì)胞或兇惡的殺手發(fā)揮作用。但是你不應(yīng)該認(rèn)為巨噬細(xì)胞有三個(gè)“檔位”，因?yàn)槊庖邔W(xué)中的一切都沒(méi)有“檔位”，而巨噬細(xì)胞的激活狀態(tài)是一種依賴于所接受到的激活信號(hào)的類型和強(qiáng)度而保持的一種連續(xù)狀態(tài)。 圖片10：檔位
▉? 總結(jié) ? ? ? ?本期我們主要介紹了補(bǔ)體系統(tǒng)激活的另一條途徑——凝集素激活途徑，并且認(rèn)識(shí)到了除了形成MAC造成殺傷外，補(bǔ)體系統(tǒng)的其他功能。此外，我們還進(jìn)一步了解了固有免疫系統(tǒng)的強(qiáng)大武器——專職性吞噬細(xì)胞中的巨噬細(xì)胞，對(duì)固有免疫系統(tǒng)的“武器庫(kù)”有了更深入的認(rèn)識(shí)。那么當(dāng)“入侵者”數(shù)量太多，巨噬細(xì)胞需要呼叫支援時(shí)，誰(shuí)會(huì)來(lái)支援它呢？敬請(qǐng)期待下一期的講解！ ? ? ? ?如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
參考資料: 圖片1,2,3,4,5,9,10：https://image.baidu.com 圖片6,7,8：《How the immune system works》 參考書(shū)：《How the immune system works》 ? ? ? ? ? ? ?《免疫學(xué)概覽》 |
