? ? ? ?來(lái)源：生物制藥小編 ? ? ? ?癌癥免疫治療在近些年來(lái)被認(rèn)為是一項(xiàng)重大的科學(xué)突破，而抗體治療是這一突破的核心。在過(guò)去的幾十年里，超過(guò)80種不同的基于抗體的分子在中國(guó)、歐盟、美國(guó)和日本等被批準(zhǔn)用于人類疾病治療。目前，在I期、II期和III期臨床試驗(yàn)中有接近上千種抗體，涵蓋了人體內(nèi)的各種疾病。然而，大多數(shù)控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和死亡的腫瘤特異性抗原都在細(xì)胞內(nèi)。傳統(tǒng)抗體治療的一個(gè)局限性是抗體只能針對(duì)細(xì)胞表面抗原或可溶性抗原，而對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原沒(méi)有效果。 ? ? ? ?2009年由美國(guó)NCI（National Cancer Institute），弗雷德·哈欽森癌癥研究所以及基因泰克等機(jī)構(gòu)研究人員在Clin Cancer Res.聯(lián)合發(fā)表了一篇題為“The Prioritization of Cancer Antigens: A National Cancer Institute Pilot Project for the Acceleration of Translational”的研究。該研究對(duì)“理想的”癌癥抗原進(jìn)行了羅列以及綜合評(píng)分。其中在排名前20的理想腫瘤抗原中胞內(nèi)蛋白占據(jù)一半以上，可見(jiàn)胞內(nèi)蛋白作為腫瘤靶點(diǎn)具有極大的潛力（圖1）。為了針對(duì)這些胞內(nèi)抗原，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一組特殊的新型抗體，稱為T細(xì)胞受體(TCR)樣抗體，用于臨床治療。
?圖1. 理想癌癥抗原的優(yōu)先排序 ? ? ? ?細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原可以通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)I類信號(hào)通路，以腫瘤特異性肽/MHC復(fù)合物的形式存在于腫瘤表面上。TCR樣抗體識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的肽/MHC復(fù)合物的方式與我們熟知的TCR-T原理相同(圖2)。
圖2. T細(xì)胞受體(TCR)和TCR樣抗體示意圖 ? ? ? ?TCR樣抗體的作用主要集中在檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表面腫瘤特異性多肽/MHC復(fù)合物的表達(dá)和介導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用兩個(gè)方面。其詳細(xì)分子機(jī)制概述如下(圖3)：
? ? ? ?1. TCR樣抗體可以與熒光試劑偶聯(lián)，檢測(cè)腫瘤細(xì)胞表面多肽/MHC復(fù)合物的表達(dá)水平。例如，TCR樣抗體已經(jīng)與熒光試劑偶聯(lián)，以檢測(cè)Wilms Tumor 1(WT1) RMFPNAPYL肽/人類白細(xì)胞抗原(HLA-A2)復(fù)合物在白血病細(xì)胞表面的表達(dá)水平，這提供了腫瘤特異性抗原的清晰圖譜。
? ? ? ?2. TCR樣抗體與多肽/MHC復(fù)合物結(jié)合后可直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。這一作用是通過(guò)激活JNKs和固有的caspase通路，伴隨著腫瘤細(xì)胞中線粒體細(xì)胞色素c和凋亡誘導(dǎo)因子的釋放而介導(dǎo)的。
? ? ? ?3. TCR樣抗體可以轉(zhuǎn)化為CAR結(jié)構(gòu)，通過(guò)T細(xì)胞介導(dǎo)特異性的腫瘤溶解。由于腫瘤細(xì)胞表面缺乏腫瘤特異性生物標(biāo)志物，傳統(tǒng)的CAR-T治療實(shí)體瘤收效甚微。預(yù)見(jiàn)TCR樣抗體的CAR-T細(xì)胞治療可能對(duì)實(shí)體瘤有特殊的價(jià)值，因?yàn)樗槍?duì)的是細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原。
? ? ? ?4. TCR樣抗體可通過(guò)ADCC、CDC或ADCP作為針對(duì)腫瘤細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)抗體療法。
? ? ? ?5. TCR類抗體還可以與細(xì)胞毒性有機(jī)化合物 (如 ADC、放射性核素和蛋白質(zhì)毒素) 偶聯(lián)，以介導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。
?圖3. TCR樣抗體的抗腫瘤分子機(jī)制 ? ? ? ?TCR樣抗體最大的優(yōu)點(diǎn)是能夠以最小的體外操作來(lái)靶向細(xì)胞內(nèi)的腫瘤抗原。TCR-T過(guò)繼細(xì)胞療法也可以針對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原，但需要更復(fù)雜的準(zhǔn)備過(guò)程，而且技術(shù)要求高、費(fèi)用高、耗時(shí)長(zhǎng)。然而，TCR類抗體相對(duì)容易制備和儲(chǔ)存，大大降低了臨床成本。因此，在最近些年里，TCR樣抗體在腫瘤治療領(lǐng)域的研究取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。目前有40多種TCR樣抗體處于臨床前開(kāi)發(fā)階段，它們中的大多數(shù)在體外和體內(nèi)都顯示出很強(qiáng)的抗腫瘤作用(圖4)。
圖4. 目前在研的TCR樣抗體 ? ? ? ?然而，要獲得TCR樣抗體的臨床成功，還必須克服幾個(gè)障礙。首先，TCR樣抗體是MHC限制性的，這意味著它們只對(duì)在特定MHC等位基因上表達(dá)腫瘤特異性抗原的特定患者有效。由于HLA-A2是癌癥患者最常見(jiàn)的MHC等位基因，已發(fā)現(xiàn)許多與該等位基因相關(guān)的腫瘤特異性多肽。然而，其他HLA等位基因仍然缺乏腫瘤特異性多肽，這阻礙了TCR樣抗體治療的發(fā)展。進(jìn)一步鑒定不太常見(jiàn)的MHC相關(guān)肽將有助于解決這個(gè)問(wèn)題。第二，腫瘤細(xì)胞表面肽/MHC復(fù)合物的下調(diào)或缺失是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的常見(jiàn)機(jī)制。然而，一些報(bào)告顯示一些化學(xué)物質(zhì)、細(xì)胞因子或放射治療可以上調(diào)MHC的表達(dá)并激活MHC信號(hào)通路。因此，TCR樣抗體可以與其他療法聯(lián)合使用以達(dá)到最佳效果。第三，免疫抑制環(huán)境是TCR樣抗體免疫治療的障礙。腫瘤細(xì)胞駐留在隱蔽的位置，以阻止T細(xì)胞的進(jìn)入，并產(chǎn)生低氧環(huán)境以及分泌大量免疫抑制細(xì)胞因子，如IL-10、TGF-β。此外，腫瘤細(xì)胞周圍有許多抑制性免疫細(xì)胞，這都會(huì)削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，TCR樣抗體可能與腫瘤細(xì)胞表面的肽/MHC復(fù)合物結(jié)合，但可能不介導(dǎo)腫瘤的破壞。將TCR樣抗體治療與其他免疫抑制療法相結(jié)合，或許可以幫助解決這一問(wèn)題。
? ? ? ?總之，TCR樣抗體作為癌癥免疫治療領(lǐng)域的新工具，剛剛開(kāi)始引起科學(xué)界的關(guān)注。TCR樣抗體將識(shí)別腫瘤多肽/MHC復(fù)合物的良好特異性與抗體的生物學(xué)和藥理學(xué)特性相結(jié)合， 其可能是腫瘤免疫治療的下一代療法，并在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。 ? ? ? ?如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
參考文獻(xiàn)
1.? Qinghua He, et al., TCR-like antibodies in cancer Immunotherapy, Journal of Hematology & Oncology,2019.
2. Martin A. Cheever, et al., The Prioritization of Cancer Antigens: A National Cancer Institute Pilot Project for the Acceleration of Translational Research,Clin Cancer Res,2009.
3. Yixiang Xu, et al., T-cell receptor mimic (TCRm) antibody therapeutics against intracellular proteins, Antibody Therapeutics, 2019.
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